用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物专利技术背景本专利技术涉及用于治疗高血压的包含三种活性药物成分(API)氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。坎地沙坦是具有以下化学结构的2-乙氧基-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸的国际非专利名称(INN)：氢氯噻嗪(缩写为“HCTZ”或“HCT”)是具有以下化学结构的6-氯-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺的INN：氨氯地平是具有以下化学结构的(RS)-3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的INN：血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦以其前药坎地沙坦西酯的修饰形式的药物组合物经注册用于治疗充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和高血压，以商品名ATACAND®销售。利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物以商品名ESIDRIX®注册和销售，用于治疗高血压，水肿和心力衰竭。钙通道阻滞剂氨氯地平以其苯磺酸盐(benzenesulfonate)(“苯磺酸盐(besilate)”)的修饰形式的药物组合物以商品名NORVASC®注册和销售，用于治疗冠状动脉疾病和高血压。坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量组合以商品名ATACAND®PLUS注册和销售，用于治疗高血压。没有包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的固定剂量药物制剂已经注册和销售。表1在开发这种三重固定剂量的组合产品时，必须克服几个问题：坎地沙坦西酯以其低生物利用度和高的经历水解和脱烷基化倾向而已知。另一方面，苯磺酸氨氯地平是高度吸湿的且对水解、酯基的酯交换和二氢吡啶环的氧化敏感。坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平易受静电影响，而所有三种API都表现出差的流动性质。如图1中可见，所有三种活性物质表现出完全不同的溶解度曲线(solubilityprofile)。例如，坎地沙坦西酯在低pH值下几乎不溶，而氢氯噻嗪的溶解度随pH值的增加而降低。如表1中所收集的，NORVASC®(活性物：苯磺酸氨氯地平)ESIDRIX®(活性物：HCTZ)和ATACAND®(活性物：坎地沙坦西酯)的赋形剂和组成彼此非常不同。如从图2中可以看出，三种不同的(单一)品牌产品在标准介质中也显示不同的溶解特征，即在pH1.2的HCl中，在pH4.5的乙酸盐缓冲液，和pH6.5的磷酸盐缓冲液中。坎地沙坦西酯的溶解度非常低，使得必须加入去污剂以使介质显示任何区分效果。相应的推荐标准介质显示在表7中。从图3中可以推断，来自ATACAND®的坎地沙坦西酯和来自ATACANDPLUS®的坎地沙坦西酯(均具有相同的赋形剂的定性组成)的释放速率的比较揭示溶解曲线显著不同。如从表1和表2中可以看出，十六(16)种具有不同强度的氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的不同固定剂量组合在理论上是可能的。表2由于若干技术、法规和商业原因，开发、注册和制造氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的所有16种不同固定剂量组合在经济上没有吸引力。因此，有必要关注允许成本有效的注册过程以及经济制造的那些固定剂量组合。总之，可以得出结论，在现有技术中没有指导如何设计、开发和制造氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量组合和处理上述所有障碍。现已发现，根据本专利技术的氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物制剂满足关于所有三种活性物质与它们各自品牌产品比较的稳定性和可加工性以及它们的释放和溶解曲线的所有要求。附图简述图1显示氢氯噻嗪、坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平在各种标准溶解介质中的溶解度。图2显示ESIDRIX®(氢氯噻嗪)，ATACAND®(坎地沙坦西酯)和NORVASC®(苯磺酸氨氯地平)在各种标准溶解介质中的溶解度。图3显示在相应的推荐标准条件下ATACANDPROTECT®(32mg单一坎地沙坦)与ATACANDPLUSFORTE®(32mg坎地沙坦+25mg氢氯噻嗪)的溶解曲线的比较。图4a显示来自制剂I、制剂II和NORVASC®的苯磺酸氨氯地平的溶解曲线的比较。图4b显示来自制剂I、制剂II和ATACAND®的坎地沙坦西酯的溶解曲线的比较。图5显示来自制剂I的具有不同粒度分布的坎地沙坦西酯的溶解曲线的比较。图6显示制剂I、Ia、Ib和Ic的制造过程的流程图。专利技术详述本专利技术涉及用于治疗高血压的包含三种活性药物成分(API)氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。在本专利技术的一个优选实施方案中，氨氯地平以其苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besilate))的形式使用。苯磺酸氨氯地平可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利申请EP0244944A2中所公开。坎地沙坦西酯也可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利申请EP0459136A1中所公开。氢氯噻嗪也可以根据本领域已知的方法制备，例如，如专利US3,163,645中所公开。根据本专利技术的药物组合物，优选为片剂形式，包含坎地沙坦西酯和赋形剂的第一基质；氨氯地平和赋形剂的第二基质，其包含至少一种填充剂；和氢氯噻嗪，其可以存在于任一基质中。优选地，第一基质是颗粒形式，其包含坎地沙坦西酯，一种或多种崩解剂，一种或多种粘合剂，一种或多种填充剂，一种或多种稳定剂和任选一种或多种助流剂和其它药学上可接受的赋形剂；而第二颗粒外基质包含氨氯地平，一种或多种填充剂，一种或多种润滑剂和任选其它药学上可接受的赋形剂。氢氯噻嗪可以存在于第一颗粒基质中或存在于第二颗粒外基质中。在本专利技术的上下文中，术语活性物质、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等应理解为包括单一化合物以及多种化合物。药学上可接受的崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)(羧甲纤维素(carmellose))、羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、交联羧甲纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)及其混合物。优选的崩解剂是羧甲纤维素钙。在本专利技术的一个优选实施方案中，一种或多种崩解剂是完全颗粒内的。发现颗粒内崩解剂的量应保持在一定范围内。如果崩解剂的量低于1.0重量%，坎地沙坦西酯释放太慢。另一方面，5.0重量%或更高的崩解剂的量导致坎地沙坦西酯的溶解太快。因此，相对于组合物的总重量，崩解剂的量优选在1.5重量%至4.0重量%的范围内。药学上可接受的粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)及其混合物。优选的粘合剂是羟丙基纤维素(HPC)。已经发现，形成颗粒需要某一最少量的粘合剂，而过高的量会导致API的溶解性差。因此，在本专利技术的一个优选实施方案中，一种或多种粘合剂的量在1重量%至10.0重量%的范围内，更优选在6.0重量%至9.0重量%的范围内。在本专利技术的一个特别优选的实施方案中，粘合剂仅掺入颗粒基质中。如图2中已经指出的，将三种不同活性物质的不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.17 EP 16160794.01.一种用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。2.根据权利要求1的固定剂量药物组合物，其为片剂形式，包含•坎地沙坦西酯和赋形剂的第一基质，和•氨氯地平和赋形剂的第二基质，其包含至少一种填充剂，其中氢氯噻嗪可包含在任一种基质中。3.根据权利要求2的固定剂量药物组合物，其中a)所述第一基质为颗粒形式，包含•坎地沙坦西酯，•一种或多种崩解剂，•一种或多种粘合剂，•一种或多种填充剂，•一种或多种稳定剂，•任选一种或多种助流剂，和•任选其它药学上可接受的赋形剂；b)第二颗粒外基质包含•氨氯地平，•一种或多种填充剂，•一种或多种润滑剂，和•任选其它药学上可接受的赋形剂；其中氢氯噻嗪可以存在于第一颗粒基质中或存在于第二颗粒外基质中。4.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种崩解剂，所述崩解剂选自羧甲基纤维素(羧甲纤维素)、羟乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮和交联羧甲纤维素，优选羧甲纤维素钙。5.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种粘合剂，所述粘合剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、二羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、麦芽糖糊精、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)及其混合物，优选羟丙基纤维素(HPC)。6.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种填充剂，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、蔗糖、甘露醇、磷酸二钙、碳酸钙、碳酸镁、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、粉末纤维素、硅酸钙、磷酸钙、山梨糖醇、糊精、高岭土、氧化镁、硫酸钙、木糖醇、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖及其混合物、优选选自乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素(MCC)及其混合物。7.根据前述权利要求中任一项的固定剂量药物组合物，其包含一种或多种润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸、山嵛酸甘油钠、己二酸、氢化植物油钠、硬脂酰富马酸酯、富马酸甘油酯及其混合物，优选硬脂酸镁。8.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：D于内曼，A卡姆，
申请(专利权)人：德国麦德斯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE