苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物及其制备方法，所述的衍生物为组胺H3受体拮抗剂，能保护和恢复中枢神经系统的正常功能，尤其在神经退行性疾病和缺血性脑损伤中的应用，具有巨大的临床应用价值。

Preparation and Application of Phenylquinolones and Flavonoids Derivatives

The invention relates to phenylquinolones and flavonoids derivatives and their preparation methods. The derivatives are histamine H3 receptor antagonists, which can protect and restore the normal functions of the central nervous system, especially in the application of neurodegenerative diseases and ischemic brain injury, and have great clinical application value.

【技术实现步骤摘要】
苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用
本专利技术属于医药
，具体涉及苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备，其活性成分为组胺H3受体拮抗剂，可保护和恢复中枢神经系统的正常功能，以及在神经退行性疾病、缺血缺气性脑病、帕金森氏综合征、嗜睡症、癫痫及渐冻症疾病治疗中的应用。所述的苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物还包括其药学上可接受的盐、复合物、溶剂合物等。
技术介绍
组胺H3受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、低位脑干脊核、小脑等部位，组胺H3受体是神经元突触的自身受体，兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质释放，拮抗该受体则促进神经递质释放。脑缺血主要是由于脑血管内发生血栓、栓塞或其它原因导致脑供血不足而引起的脑梗死，也是导致人类残疾及死亡的头号杀手之一。可能由于病理过程的复杂机制，目前为止，无有效的药物应用于临床。已有研究表明，组胺H3受体拮抗剂可以通过促进组胺等神经递质的合成和释放，用于治疗阿尔茨海默症（AD），帕金森症（PD），渐冻症（ALS），嗜睡症等等。其中，阿尔茨海默症（AD）已经发现百年以上，发病人数呈逐年上升趋势，研究表明β-淀粉样蛋白肽（β-amyloid，Aβ）聚集、τ蛋白过度磷酸化、线粒体功能失调、氧化应激、神经递质系统功能缺失等众多因素都有可能与其发病机制有关，且不同的分子机制之间又相互关联、相互影响。目前，临床上用于AD的一线治疗药物主要有——乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏和非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚，它们均作用于认知相关的神经递质系统，虽能缓解早期病人的认知障碍，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。针对AD疾病发生和发展的过程涉及多种因素的特点，能同时针对多个靶点作用的药物（multitarget-directedligands，MTDLs）具有独特的优势，引起人们的广泛关注。有研究表明，H3受体是脑内神经递质调控的重要受体，H3受体拮抗剂阻断H3受体就能够有效促进组胺、乙酰胆碱及其他与认知相关的神经递质释放，目前，已有多个组胺H3受体拮抗剂（ABT-288，AZD5213，CEP-26401，GSK239512和MK0249）进入临床研究，用于阿尔茨海默症、帕金森症、嗜睡症等神经退行性疾病的治疗图1进入临床研究的部分H3受体拮抗剂。淀粉样蛋白肽Aβ聚集后沉积在大脑边缘和大脑皮层形成的老年斑块（senileplaques，SP）是AD最典型的病理特征之一。而且，Aβ在聚集过程中形成的寡聚体、原纤维和纤维可对神经细胞产生毒性，甚至导致神经细胞凋亡。因此，Αβ聚集被普遍认为是AD的内在病因，抑制Aβ聚集的药物已成为当前AD药物开发的重要方向。本专利技术在对AD相关靶点的生物学特性进行系统分析的基础上，将改善症状的靶点（H3受体）和针对病因的靶点（Aβ聚集）进行有机组合，运用合理药物设计方法，设计出能同时拮抗H3受体和抑制Aβ聚集的多靶点化合物，该类多靶点化合物不仅能促进神经递质的释放，改善AD病人的症状，延缓病情；而且同时能抑制Aβ的自身聚集，从根本上阻止AD的病程进展，达到“多管齐下，标本兼治”的效果，对于AD等神经退行性疾病的治疗可能具有独特的效果。本专利技术还公开了所专利技术化合物对缺血性脑损伤神经功能的保护作用。组胺H3受体拮抗剂分子结构大多为链状分子，主要由三个部分组成：西部片段为脂肪叔胺含氮碱性区域及连接链组成的部分，中心为脂溶性的芳香环，东部片段为脂溶性芳环或碱性基团（图2）图2目标分子设计。本专利技术从H3受体拮抗剂药效团模型出发，以苯并喹啉酮（苯并吡喃酮）为脂溶性芳环（东部片段），以苯氧丙基胺为其他部分（中心环+西部片断），设计合成了全新的苯基喹啉酮类及黄酮类衍生物；另一方面，前期研究表明，具有类似结构的N-胺丙氧基苯基-吡啶-4-酮衍生物具有良好的抑制Aβ聚集活性（N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制备和应用，ZL201310511154.2）。进一步的活性测试表明，所设计的苯基喹啉酮类及黄酮类衍生物是具有拮抗H3受体和抑制Aβ聚集的双靶点化合物。
技术实现思路
术语说明：本专利技术所用术语“烷基”，除非指明不同数目的原子，是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃链。本专利技术所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丁基、异丙基。“烷基”还包括取代烷基。所述烷基可任选被卤素或羟基一次或多次取代。本专利技术所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。本专利技术中“药学上可接受的盐”包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、（+）酒石酸盐、（-）酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、等药学中常用的无机酸盐和有机酸盐、氨基酸盐。本专利技术提供的苯并喹啉酮类、黄酮类及其类似物或其药学上可接受的盐、溶剂合物，具有以下通式结构（A）：通式结构（A）式中：X选自N或O；R1选自H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2选自H、羟基或C1-3烷氧基；R3选自H、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。NR’R’’选自碳原子总数为3-6个的环状胺和开链烷基胺，包括但不限于以下片段：。进一步地，本专利技术优选的喹啉酮类和黄酮类衍生物，所述的选自以下两种杂环：。进一步地，本专利技术优选的喹啉酮类和黄酮类衍生物及其类似物，R1优选为氢、甲基和乙基；R2优选为氢、羟基和甲氧基；R3优选为氢、羟基和甲氧基。应了解，本专利技术包括本专利技术定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。更具体地，本专利技术通式喹啉酮类和黄酮类衍生物的优选化合物（或化合物药学上可接受的盐、复合物、溶剂合物）选自表1所示化合物表1喹啉酮类衍生物的优选化合物。本专利技术提供的上述化合物的制备方法，通过以下步骤制备，但不仅限于以下方法。通式喹啉酮类衍生物可通过以下步骤合成。化合物I（喹啉酮类衍生物）系列中I-1、I-2的合成方法（此方法适合X=N时）：。具体的反应过程是：将原料1、1,3-溴氯丙烷和碳酸钾溶于乙腈中加热回流，然后在NaOH/CH3OH体系中反应得中间体1，然后于二氯亚砜溶液中回流得中间体2，随后将其与邻氨基苯乙酮在室温下反应得中间体3，与叔丁醇钾在微波中反应得中间体4，最后与二级胺回流反应得目标化合物I-1，I-2。化合物I（喹啉酮类衍生物）系列中I-3~I-6的合成方法（此方法适合X=N时）：。具体的反应过程是：实施例1中的中间体4溶于DMF中，加入氢化钠和卤代烃，反应得中间体5，最后与二级胺、三乙胺回流反应得目标化合物I-3～I-6。化合物I（喹啉酮类衍生物）系列中I-7、I-8的合成方法（此方法适合X=N时）：。具体的反应过程是：将对羟基苯乙酮（原料4）溶于乙腈中，加入1，3-溴氯丙烷和碳酸钾回流反应得中间体6，然后在冰浴下与溴反应得溴代酮中间体7；后者与邻氨基苯甲酸、碳酸钾在DMF中加热反应得酯中间体8，经乙酸铵/乙酸回流环合得中间体9，最后与二级胺、三乙胺回流反应得目标化合物I-7，I-8。化合物I（喹啉酮类衍生物）系列中I-9、I-10的合成方法（此方法适合X=N时）本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术提供的苯并喹啉酮类、黄酮类衍生物及其药学上可接收的盐、溶剂合物，具有以下通式结构（A）：

【技术特征摘要】
1.本发明提供的苯并喹啉酮类、黄酮类衍生物及其药学上可接收的盐、溶剂合物，具有以下通式结构（A）：通式结构（A）式中：X选自N或O；R1选自H、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2选自H、羟基或C1-3烷基；R3选自H、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；NR’R’’选自碳原子总数为3-6个的环状胺和开链烷氧基，包括但不限于以下片段：2.根据权利要求1所述的苯并喹啉酮噻嗪、黄酮类衍生物，其特征在于：所述的选自以下两种杂环:R1选自为氢、甲基和乙基；R2选自氢、羟基和甲氧基；R3选自氢、羟基和甲氧基。3.根据权利要求1所述的苯并喹啉酮噻嗪、黄酮类衍生物，其特征在于所述的化合物选自:以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛荣，楼金芳，严洪兵，胡永洲，唐黎，张冯敏，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33