稠环并吡啶酮类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种稠环并吡啶酮类衍生物及其应用，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可作为H3信号通路抑制剂应用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病，包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤等。关节炎、肿瘤等。

【技术实现步骤摘要】
稠环并吡啶酮类衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种稠环并吡啶酮类衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可作为H3信号通路抑制剂应用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病，包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。

技术介绍

[0002]组胺H3受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、低位脑干脊核、小脑等部位，组胺H3受体是神经元突触的自身受体，兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质释放，拮抗该受体则促进神经递质释放。
[0003]组胺H3受体是有相对神经元特异性的，抑制包括组胺的一些单胺的释放。组胺H3受体是一种突触前自受体和异受体，位于中枢和外周神经系统。组胺H3受体调节组胺和其他神经递质，例如血清素和乙酰胆碱的释放，这些是组胺H3受体介导的应答的实例。H3受体是组成型活性的，这意味着在没有外源组胺的情况下受体也被增强性激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺与其他神经递质例如血清素和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示，组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动和其他可以表达这种受体的细胞的活动的重要介质。组胺H3受体的反激动作用或选择性拮抗作用升高组胺和其他单胺的脑中水平，抑制诸如食物消耗等活动，同时最小化非特异性外周后果。借助这种机理，它们诱导长期失眠，提高认知功能，减少食物摄取，和正常化前庭反射。因此，组胺H3受体可用于治疗阿尔茨海默症(AD)、帕金森症(PD)、渐冻症(ALS)、嗜睡症、认知缺陷、癫痫、瘙痒等疾病。
[0004]其中，阿尔茨海默症(AD)已经发现百年以上，发病人数呈逐年上升趋势，研究表明β
‑
淀粉样蛋白肽(β
‑
amyloid，Aβ)聚集、τ蛋白过度磷酸化、线粒体功能失调、氧化应激、神经递质系统功能缺失等众多因素都有可能与其发病机制有关，且不同的分子机制之间又相互关联、相互影响。淀粉样蛋白肽Aβ聚集后沉积在大脑边缘和大脑皮层形成的老年斑块(senile plaques，SP)是AD最典型的病理特征之一。而且，Aβ在聚集过程中形成的寡聚体、原纤维和纤维可对神经细胞产生毒性，甚至导致神经细胞凋亡。因此，Αβ聚集被普遍认为是AD的内在病因，抑制Aβ聚集的药物已成为当前AD药物开发的重要方向。
[0005]目前，临床上用于AD的一线治疗药物主要有：1)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏；2)非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚，它们均作用于认知相关的神经递质系统，虽能缓解早期病人的认知障碍，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。
[0006]近年来，也有多个组胺H3受体拮抗剂(ABT
‑
288，AZD5213，CEP
‑
26401，GSK239512和MK0249)进入临床研究，用于阿尔茨海默症、帕金森症等神经退行性疾病的治疗；但大多在临床阶段宣告失败，目前上市获批的H3受体药物只有替洛利生(Pitolisant)，用于治疗、嗜
睡症。
[0007]神经病理性疼痛(neuropathic pain)又叫神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛，是一种周围和(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitory perturbation)引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛，以痛觉过敏、异常疼痛、感觉异常和自发性疼痛等为主要表现。
[0008]神经病理性疼痛的病因及临床表现为自身免疫性疾病(如多发性硬化)、代谢性疾病(如糖尿病性神经病变)、感染(如带状疱疹后神经痛)、血管病(如脑卒中)、神经受压、神经创伤和癌症等，均可导致神经病理性疼痛，主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏等。自发性疼痛常被描述为持续的灼热感，但也可分为间断的刺痛、撕裂样痛、触电样疼痛或表现为感觉迟钝、感觉异常。痛觉过敏表现为对外界轻微伤害性刺激有不同程度的高敏感性。痛觉超敏则表现为非伤害刺激(生理刺激)引起的伤害性反应。
[0009]目前治疗神经病理性疼痛的主要方法包括：药物治疗、神经调控(脊髓电刺激、经皮电刺激、穴位电刺激等)、神经阻滞、神经脉冲射频、神经毁损(热凝射频、化学药物毁损、伽马刀等)。对绝大多数患者而言，药物治疗仍是最基础且最常用的方法，常用的药物有三环类抗抑郁药阿米替林，抗惊厥药加巴喷丁、普瑞巴林和卡马西平，阿片类药物吗啡和羟考酮，非甾体抗炎镇痛药物和NMDA受体拮抗剂类氯胺酮和美沙芬等，这些药物不是药疗不确切，就是不良反应较大，至今尚未有能够有效逆转神经病理性疼痛症状及功能的药物，因此希望有合理的药物治疗能够有效控制疼痛症状、减轻患者痛苦并提高生活质量。对神经病理性疼痛药物治疗的研究已成为医学界的前沿课题，具有重要的医学和社会价值。
[0010]申请人在早期的研究中发现(WO 2021072642)，特定结构的H3受体抑制剂，具有预防或治疗神经病理性疼痛的作用，开发潜力巨大。
[0011]瘙痒是由多种原因引起的伴有搔抓欲望的不愉快主观感觉，是人与动物的本能行为。这是一种在多种状况和疾病中常见的令人痛苦的症状。通常发生在外周疾病如变态反应性结膜炎、过敏性鼻炎、痔疮、过敏性皮肤炎、过敏性皮炎、急慢性荨麻疹(荨麻疹)、真菌性皮肤病和牛皮癣、过敏和非过敏源。瘙痒也是许多系统性疾病，如何杰金氏病、慢性肾功能衰竭、真性红细胞增多、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、感染、慢性淤胆性肝病、晚期肾病和胆汁淤积的主要特征。另外，高龄所致的瘙痒无明显的病因，除了可能因干燥病所致外，发生在一半以上的70岁人群。在所有的病例中严重的慢性全身性瘙痒能够致残。化学的、电的、机械的和热刺激会引发瘙痒。目前为止还没有确定作为瘙痒感觉的特异性受体的形态结构，但是假定瘙痒感受器连接在靠近表皮交界处的C
‑
纤维的游离神经末梢上。在细的、无髓鞘的、缓慢传导的C
‑
纤维上建立搏动，通过后角进入脊髓，然后在侧脊髓丘脑束上升，经过丘脑，最终到达中央后的躯体感觉皮质。
[0012]瘙痒和疼痛是相关的现象，早前认为瘙痒等同于亚阙值疼痛，即随着C
‑
纤维活性的增强，感知到的感觉从瘙痒变为疼痛。尽管瘙痒一度被认为是亚阙值疼痛(强度理论)，但是现在有证据表明感觉神经元系统调节分为两种形式。首先，疼痛和瘙痒是可分离的。疼痛和瘙痒引起不同的运动反应，即痒就搔抓，疼就停抓。其次，根据临床观察，全身施与阿片类药物在对这两种感觉模态有两种影响，μ
‑
阿片受体激动剂减轻疼痛但是引起瘙痒。此外，对抗中枢μ
‑
阿片受体，例如使用纳洛酮或纳曲酮，能够抑制瘙痒的同时降低痛阙。
[0013]因皮肤炎症引起的瘙痒被认为是至少部分通过激发皮肤肥大细胞介导的，即释放
引起瘙痒的介质激活外周本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅰ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：环A选自5
‑
10元取代或未取代的芳香环或芳香杂环，且环A与吡啶酮并接，环A上的取代基选自如下基团中的一种或几种：卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基；R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自5
‑
10元取代或未取代的饱和碳环或杂环，所述的杂环含有N、O、S杂原子中的至少一个；所述的饱和碳环或杂环上的取代基选自下基团中的一种或几种：卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基；R4选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R3、R4各自被母核苯环取代，或，R3、R4相互连接形成5
‑
8元饱和或非饱和的碳环或杂环，与母核苯环构成并环；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。2.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅱ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；
R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；或R9、R
10
、R
11
、R
12
中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环，并与母核稠环并吡啶酮构成并环；Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。3.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅲ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自如下基团：
W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4’
选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；或R9、R
10
、R
11
、R
12
中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环，并与母核稠环并吡啶酮构成并环；n选自0、1、2、3、4、5或6；Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。4.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅳ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤
代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；R9、R
10
、R
12
选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。5.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式
Ⅴ
所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4’
选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；
R9、R
10
、R
12
选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。6.根据权2所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅱa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；Z2选自C或N原子中的一种；且当Z2为C原子时，R
10
、R
11
、R
12
中至少有一个取代基不为氢；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。7.根据权2所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅱb所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：
其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
17
、
‑
(CH2)
n
COR
17
、
‑
(CH2)
n
NHR
17
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
17
；R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、氨基中的一种或几种；R8、R
15
、R
16
、R
17
选自氢、C1‑6烷基或羟基；R9、R
12
各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种；n选自0、1、2、3、4、5或6；所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3
‑
12元杂环。8.根据权3所述的稠环并吡啶酮类衍生物，为式Ⅲa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
COR8、
‑
(CH2)
n
NHR8或
‑
(CH2)
n
NHCOR8；
R3选自如下基团：选自如下基团：W选自单键、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、卤代C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
OR
15
、
‑
(CH2)
n
COR
15
、
‑
(CH2)
n
NHR
15
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
15
；R
13
、R
14
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
OR
16
、
‑
(CH2)
n
COR
16
、
‑
(CH2)
n
NHR
16
或
‑
(CH2)
n
NHCOR
16
；R4’
选自氢、卤素、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯恩光，王明亮，金泽武，李园园，沈锡明，楼金芳，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：