【技术实现步骤摘要】
组胺H3受体抑制剂及其医药用途
[0001]本专利技术属于医药
,涉及一种组胺H3受体抑制剂及其医药用途,具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐型等结构形式;制备这类化合物的方法;包含该类化合物的组合物及其治疗用途。
技术介绍
[0002]人类基因组计划之后,组胺受体家族已经扩展到四种不同的G蛋白偶联受体(GPCR):H1、H2、H3和H4受体(Nature Review Drug Discovery,2005,4,107
‑
120)。组胺H3受体较大程度上在中枢神经系统中表达并且较小程度上在周围神经系统中表达。
[0003]组胺H3受体(H3R)在脑中广泛表达,主要表达于大脑皮质,海马,杏仁核,纹状体等这些与记忆认知能力密切相关的区域。用选择性拮抗剂/反向激动剂阻断这些受体,可以增加神经递质如乙酰胆碱,多巴胺或5
‑
羟色胺的释放,从而调节学习记忆、觉醒与睡眠等多种神经性行为(British Journal of Pharmacology,2008,154(6),1166
‑
1181)。
[0004]文献表明组胺H3受体配体可用于治疗认知障碍(British Journal of Pharmacology,2008,154(6),1166
‑
1181)、痴呆(Drug News Perspective,2010,23(2),99
‑
103)、注意缺陷多动障碍、肥胖症(India ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种组胺H3受体抑制剂,为具有如下结构通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐:式中:W选自
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
NR6(CH2)
m
‑
;X选自O或S;n0、n1选自1、2或3;m选自0、1、2、3、4、5或6;R0选自
‑
NR
’
R”、
‑
O(CH2)
m
NR
’
R”、取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种;所述的杂环基、杂芳基上的取代基选自如下基团中的一种或几种:C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基;R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种,且R
’
、R”不同时为氢;R1、R6各自独立的选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基;R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种;或,R2、R3与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构,所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;或,R4、R5与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构;所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;R7、R8各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基中的一种或几种;或,R7、R8与共同连接的氮原子成环,且环上的取代基选自如下基团中的一种或几种:氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
8元杂环基、3
‑
8元杂芳基;所述的杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子,杂原子选自N、O或S。2.根据权利要求1所述的组胺H3受体抑制剂,其特征在于,为具有如下结构通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐:
式中:X选自O或S;n0、n1选自1、2或3;m选自0、1、2、3、4、5或6;R0选自
‑
NR
’
R”、
‑
O(CH2)
m
NR
’
R”、取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种;所述的杂环基、杂芳基上的取代基选自如下基团中的一种或几种:C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基;R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种,且R
’
、R”不同时为氢;R1选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基;R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种;或,R2、R3与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构,所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;或,R4、R5与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构;所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;所述的杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子,杂原子选自N、O或S。3.根据权利要求2所述的组胺H3受体抑制剂,其特征在于,为具有如下结构通式
Ⅱ‑
1的化合物或其药学上可接受的盐:式中:X选自O或S;m选自1或2;R0选自取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种;所述的杂环基、杂芳基上的取代基选自如下基团中的一种或几种:C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷
氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基;R1选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基;R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种;所述的杂环基、杂芳基中含有至少一个杂原子,杂原子选自N、O或S。4.根据权利要求2所述的组胺H3受体抑制剂,其特征在于,为具有如下结构通式
Ⅱ‑
2的化合物或其药学上可接受的盐:式中:m选自1或2;R0选自
‑
NR
’
R”、
‑
O(CH2)
m
NR
’
R”中的一种;R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种,且R
’
、R”不同时为氢;R1选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基;R2、R3、R4、R5各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的组胺H3受体抑制剂,其特征在于,为具有如下结构通式Ⅲ的化合物或其药学上可接受的盐:式中:X选自O或S;n0、n1选自1、2或3;m选自0、1、2、3、4、5或6;R0选自取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种;所述的杂环基、杂芳基上的取代基选自如下基团中的一种或几种:C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基;
R1、R6各自独立的选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基;R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种;或,R2、R3与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构,所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;或,R4、R5与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构;所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环;所述的杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子,杂原子选自N、O或S。6.根据权利要求5所述的组胺H3受体抑制剂,其特征在于,为具有如下结构通式
Ⅲ‑
1的化合物或其药学上可接受的盐:式中:n0、n1选自1、2或3;m选自0、1、2、3、4、5或6;R0选自取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种;所述的杂环基、杂芳基上的取代基选自如下基团中的一种或几种:C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、3
‑
6元环烷基;R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、氨基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基中的一种或几种;所述的杂环基、杂芳基中含有至少一个杂原子,杂原子选自N、O或S。7.一种组胺H3受体抑制剂,为具有如下结构的化合物、同分异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐:2
‑
吗啉
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)环丁氧基)苯基)乙酰胺;2
‑
(2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:冯恩光,秦晋晶,金利锋,金泽武,李园园,熊晓红,雷少伟,沈锡明,楼金芳,
申请(专利权)人:杭州百诚医药科技股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。