一种脾脏中高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途制造技术

本发明专利技术提供一种式(I)化合物或其N

【技术实现步骤摘要】
一种脾脏中高表达的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种哌嗪基的阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。

技术介绍

[0002]生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性而面临很大挑战。
[0003]证实，含阳离子脂质的组合物、脂质体和脂质体复合物(lipoplex)作为运输媒介物，有效地将生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种“阳离子性”和/或氨基(可离子化)脂质、包括中性脂质、结构性脂质以及聚合物共轭脂质。阳离子性和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。尽管已经展示多种此类含脂质的纳米粒子组合物，但安全性、功效和特异性仍有待改良。值得注意的是，脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）复杂性的增加使其生产复杂化，并可能增加其毒性，这是一个可能限制其临床应用的主要担忧。例如，LNP siRNA颗粒(如patisiran)需要预先使用类固醇和抗组胺药来消除不必要的免疫反应（T. Coelho, D. Adams, A. Silva, et al., Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis, N Engl J Med, 369 (2013) 819
‑/>829.）。因此，需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的改进的阳离子脂质化合物，及包含其的组合物的需求。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种基于哌嗪基的阳离子脂质化合物，包括其药物可接受的盐和其立体异构体或互变异构体。丰富了阳离子脂质化合物的种类，为核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物的有效递送提供更多选择。当与其它脂质成分形成脂质纳米颗粒后，能够有效地递送mRNA或药物分子到细胞内发挥生物功能。
[0005]本公开一方面提供一种基于哌嗪基的阳离子脂质化合物，其为式(I)化合物，或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中：G1为C
1~10
亚烷基；G2为C
1~10
亚烷基；L1为
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)N(R
a
)
‑
；L2为
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)N(R
a
)
‑
；R1为未取代的C
12~25
支链烷基或未取代的C
6~15
直链烷基或R
b
‑
S
‑
R
c
或R
b
‑
S
‑
S
‑
R
c
；R2为未取代的C
12~25
支链烷基或未取代的C
6~15
直链烷基或R
b
‑
S
‑
R
c
或R
b
‑
S
‑
S
‑
R
c
；R
a
为H或未取代的C
5~12
直链烷基；R
b
为C
1~10
亚烷基；R
c
为未取代的C
1~16
直链烷基。
[0006]例如，式(I)化合物具有以下结构中的一种：，，，，，，。
[0007]本专利技术的又一方面提供一种组合物，其包含载体，所述载体包括阳离子脂质，所述阳离子脂质包括上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。在一种实施方案中，组合物还包含治疗剂或预防剂。
[0008]本专利技术的又一方面提供上述阳离子脂质或组合物，其用于向有需要的患者 递送治疗剂或预防剂。
[0009]本专利技术的又一方面提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括向有需要的患者或受试者给药治疗或预防有效量的上述组合物。
[0010]本专利技术的又一方面提供上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接
受的盐或立体异构体或者上述的组合物在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
[0011]本专利技术的又一方面提供上述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体或者上述的组合物在制备用于治疗有需要哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途。
附图说明
[0012]为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本专利技术的限制。
[0013]图1显示基于YK
‑
506制备的eGFP
‑
mRNA的LNP制剂的细胞转染实验结果，其中：a为293T细胞明场图，b为293T细胞荧光图。
[0014]图2显示由不同的阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂的荧光吸收强度。
[0015]图3显示由不同的阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂加入细胞培养液中培养24 h后的细胞存活率。
[0016]图4显示基于YK
‑
506、YK
‑
504和YK
‑
501阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂的小鼠活体成像实验结果，其中：a为基于YK
‑
506、YK
‑
504和YK
‑
501阳离子脂质制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂的活体小鼠，b为基于YK
‑
506制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂安乐死后打开腹腔的小鼠，c为基于YK
‑
506制备的Fluc
‑
mRNA的LNP制剂的小鼠脏器（心、肝、脾、肺、肾）荧光图。
具体实施方式
[0017]为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0018]本专利技术可在不偏离本专利技术基本属性的情况下以其它具体形式来实施。应该理解的是，在不冲突的前提下，本专利技术的任一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中，G1为C
1~10
亚烷基；G2为C
1~10
亚烷基；L1为
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)N(R
a
)
‑
；L2为
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)N(R
a
)
‑
；R1为未取代的C
12~25
支链烷基或未取代的C
6~15
直链烷基或R
b
‑
S
‑
R
c
或R
b
‑
S
‑
S
‑
R
c
；R2为未取代的C
12~25
支链烷基或未取代的C
6~15
直链烷基或R
b
‑
S
‑
R
c
或R
b
‑
S
‑
S
‑
R
c
；R
a
为H或未取代的C
5~12
直链烷基；R
b
为C
1~10
亚烷基；R
c
为未取代的C
1~16
直链烷基。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G1为未取代的C5亚烷基或C2亚烷基或C7亚烷基或C3亚烷基。3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中G2为未取代的C5亚烷基或C2亚烷基或C7亚烷基或C3亚烷基。4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L1为
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或
‑
C(O)N((CH2)9CH3)
‑
。5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中L2为
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或
‑
C(O)N((CH2)9CH3)
‑
。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为未取代的C
15
支链烷基或未取代的C
18
支链烷基。7.根据权利要求6所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为：或。8.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R1为
‑
(CH2)2‑
S
‑
S
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)2‑
S
‑
(CH2)3CH3、
‑
(CH2)3‑
S
‑
S
‑
(CH2)4CH3或
‑
(CH2)9CH3。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为未取代的C
15
支链烷基或未取代的C
18
支链烷基。10.根据权利要求9所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中R2为：或。11.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可
接受的盐或立体异构体，其中R2为
‑
(CH2)2‑
S
‑
S
‑
(CH2)
11
CH3、
‑
(CH2)2‑
S
‑
(CH2)3CH3、
‑
(CH2)3‑
S
‑
S
‑
(CH2)4CH3或
‑
(CH2)9CH3。12.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式(I)化合物具有以下结构中的一种：，，，，，，。13.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
506：
。14.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中，所述式(I)化合物是具有以下结构的化合物YK
‑
504：。15.一种组合物，其包含载体，所述载体包括阳离子脂质。16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述阳离子脂质包括权利要求1~6中任一项所述的式(I)化合物或其N
‑
氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中，所述阳离子脂质占载体的摩尔比为25%~75%。18.根据权利要求15
‑
17中任一项所述的组合物，其中，所述载体还包含中性脂质。19. 根据权利要求18所述的组合物，其中，所述阳离子脂质与所述中性脂质的摩尔比为1:1~15:1，优选为4.9: 1。20.根据权利要求18
‑
19中任一项所述的组合物，其中，所述中性脂质包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、神经酰胺、甾醇及其衍生物中的一种或多种。21. 根据权利要求20所述的组合物，其中，所述中性脂质选自以下中的一种或多种：1,2
‑
二亚油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DLPC)、1,2
‑
二肉豆蔻酰基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1,2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1,2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1,2
‑
双十一烷酰基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DUPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(POPC)、1,2
‑
二
‑
O
‑
十八碳烯基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(18:0 Diether PC)、1
‑
油酰基
‑2‑
胆固醇基半琥珀酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(OChemsPC)、1
‑
十六烷基

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，张宏雷，刘洋健，陈玺朝，黄华捷，闫如灿，李雨晴，张万年，张超，修东辉，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：