一种以2-氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种具有2

【技术实现步骤摘要】
一种以2
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氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途
[0001]本专利技术专利申请是申请号为“201811302461.9”的分案申请，原申请的申请日为“2018年11月2日”，申请号为“201811302461.9”，专利技术名称为“一种以2
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氨基苯巯醇为连接基团截短侧耳素衍生物制备方法和用途”

[0002]本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是一种流行范围广、致病力强、发病率和死亡率高的病原菌。人体一旦感染，可引起发热，精神差，局部感染症状，最常见的是肺部感染，其他如皮肤、泌尿道、产妇生殖道感染，重者为败血症，延长患者住院时间，如治疗不及时，可危及患者的生命。2003年荷兰的一篇调查显示屠宰猪中约39％含有ST398型MRSA，27％的饲养人员携带猪源MRSA。动物源MRSA ST398可以引起与动物接触的人类感染。MRSA对所有β内酰胺类抗生素耐药，并对大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌药物多数耐药，导致该菌所致感染治疗困难，病死率高。
[0004]截短侧耳素(式1)由高等真菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passeckeranius Pilat产生，具有骈合(5
‑6‑
8)三环的一种三环二萜化合物。该类化合物与核糖体50S亚基相互作用抑制细菌蛋白质合成。对耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。通过对截短侧耳素C14侧链的改造，目前已有泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)两个截短侧耳素类兽用抗菌药进入市场。
[0005]瑞他妙林(retapamulin)作为第一个人用截短侧耳素类抗菌药物于2007年通过美国FDA审批上市。主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎的治疗。瑞他妙林对临床常见抗菌药如苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等在内的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，他们还发现瑞他妙林与传统抗菌药相比，更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。
[0006]由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，本专利技术将提供一类结构新颖、抗菌活性强的新型截短侧耳素类化合物。
[0007]
技术实现思路

[0008]为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。
[0010]本专利技术的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含上述2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物作为活性成分。
[0011]本专利技术的又一个目的在于提供上述2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物在制备治疗感染性疾病特别是经支原体、或耐药金黄色葡萄球菌、或多药耐药菌感引起的感染性疾病的药物中的用途。
[0012]本专利技术的目的通过下述技术方案来实现：
[0013]一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，该截短侧耳素衍生物是具有如式2和式3所示结构的化合物及其可药用盐：
[0014][0015]其中，R1为为
[0016]R2为
[0017]所述可药用盐是具有如式2和式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0018]上述具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
[0019](1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
[0020][0021](2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2
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氨基苯硫醇在碱性条件下反应，获得如式5所示结构的中间体Ⅱ；
[0022][0023](3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯反应进一步活化，获得如式6所示结构的中间体Ⅲ；
[0024][0025](4)将中间体Ⅲ作为原料，与各哌嗪与仲胺取代基反应，得到如式2和式3所示结构的具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。
[0026]步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。
[0027]步骤(2)所述反应是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中间体Ⅰ与无水碘化钠摩尔比为1：1.1；所述反应之前，先将2
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氨基苯硫醇和碱溶于水中，再与活化所得产物一起加热回流2小时，其中中间体Ⅰ与2
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氨基苯硫醇摩尔比为1：1.1，2
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氨基苯硫醇与碱摩尔比为1：2；所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述非质子性溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺。
[0028]步骤(3)所述反应采用非质子溶剂作为溶剂，加入氯乙酰氯，在碱的催化下，与中间体Ⅱ在0
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110℃进行反应1
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4小时，加热搅拌反应，即得目标产物，重结晶或柱层析纯化；其中，所述非质子溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、吡啶；所述碱为三乙胺(TEA)、N，N
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二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、四甲基乙二胺(DCC)、二乙胺(DEA)、N，N
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二环己基碳二亚胺(DCC)、6
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氯苯并三氮唑
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1,1,3,3
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四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O
‑
苯并三氮唑
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N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)、1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：该截短侧耳素衍生物是具有如式3所示结构的化合物及其可药用盐：其中，R2为为2.根据权利要求1所述的一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于：所述可药用盐是具有如式3所示结构的化合物，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。3.根据权利要求1或2所述的一种具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，获取如式4所示结构的中间体Ⅰ；
(2)将中间体Ⅰ作为原料，通过与碘化钠反应进一步活化，再与2
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氨基苯硫醇在碱性条件下反应，获得如式5所示结构的中间体Ⅱ；(3)将中间体Ⅱ作为原料，通过与氯乙酰氯反应进一步活化，获得如式6所示结构的中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ作为原料，与各哌嗪与仲胺取代基反应，得到如式3所示结构的具有2
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氨基苯巯醇侧链的截短侧耳素类化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述反应是采用吡啶作为溶剂，在0℃条件下反应3小时；所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1.1：1。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述反应是采用非质子性溶剂作为溶剂，先将中间体Ⅰ溶于非质子性溶剂中，溶剂用量为中间体Ⅰ质量的30倍，再加入无水碘化钠，加热回流1小时，其中中...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤有志，刘雅红，靳珍，王乐，徐子晰，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：