尼达尼布关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了尼达尼布关键中间体的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法有两种，其中方法一包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯碳（Pd/C）作为催化剂进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，脱溶得到化合物Ⅰ；方法二包括以下步骤：化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，脱溶得到化合物Ⅰ。本发明专利技术提供的制备方法收率高，可操作性强，安全性高，属于环境友好型工艺，适用于工业化大规模生产。适用于工业化大规模生产。适用于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
尼达尼布关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，具体涉及尼达尼布关键中间体N
‑
（4
‑
氨基苯基）
‑
N
‑
甲基
‑2‑
（4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基）乙酰胺（化合物Ⅰ）的制备方法。

技术介绍

[0002]尼达尼布（BIBF1120），化学名为(3Z)
‑
[1
‑
[4
‑
[N
‑
甲基
‑
N
‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)乙酰基] 氨基]苯胺基]‑1‑
苯亚基]‑2‑
氧代
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
羧酸甲酯，由德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1
‑
3）、血小板源生长因子受体（PDGFR α，β）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1
‑
3），用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。此外，临床研究显示尼达尼布具有抗肿瘤作用，对非小细胞非癌（NSCLC），结肠直肠癌（CRC），卵巢癌（OC），肝癌（HCC），肾癌（RCC），前列腺癌等具有明显的药效。
[0003]目前专利和文献报道的尼达尼布的合成主要由关键中间体N
‑
（4
‑
氨基苯基）
‑
N
‑
甲基
‑2‑
（4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基）乙酰胺（化合物Ⅰ）与1
‑
乙酰基
‑3‑
(甲氧基(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代吲哚
‑6‑
甲酸甲酯（化合物Ⅱ）或3
‑
(R氧基(苯基)亚甲基)
‑2‑
氧代二氢吲哚
‑6‑
羧酸甲酯（化合物Ⅲ）进行氨解反应合成，具体合成路线如下：而关键中间体化合物Ⅰ的合成均以N
‑
甲基
‑4‑
硝基苯胺为起始原料，先与氯（溴）乙酰氯（溴）或氯乙酸酐反应生成2
‑
氯（溴）
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
硝基苯基)乙酰胺，2
‑
氯（溴）
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(4
‑
硝基苯基)乙酰胺再与N
‑
甲基哌嗪反应生成N
‑
甲基
‑2‑
（4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基）
‑
N
‑
（4
‑
硝基苯基）乙酰胺（化合物Ⅳ），最后化合物Ⅳ经H2/Pd
‑
C或Pd/C
‑
甲酸铵催化还原得到化合物Ⅰ，具体合成路线如下：关键中间体化合物Ⅰ的合成，其中最后一步需要经过硝基还原反应得到，主要制备方法需要用到氢化反应釜，需要加氢、加压等操作，因其对反应环境、设备及操作人员要求
较高，在工业化批量生产的方法上有其局限性，限制了其工业化生产的可行性。此外，中国专利CN 111777576 A报道了一种尼达尼布关键中间体的制备方法，提供了三种方案，其第一种方案利用三氯硅烷和有机碱进行硝基还原反应；第二种方案利用甲酸胺和钯含量为10 %的干钯碳进行硝基还原反应；第三种方案利用水合肼、三氯化铁和活性炭进行硝基还原反应，其第一种方案三氯硅烷遇水反应剧烈，会释放出有毒气体，反应条件较为苛刻；第二种方案所用催化剂为钯含量为10 %的干钯炭，钯炭用量较大，含水量较低，钯炭用量越大含水量越低其安全隐患越高，且成本也较高；第三种方案中水合肼用量较大，三种方案收率均相对较低，均在80 %左右，且均为实验室少量合成，未经过工艺验证。因此找到一种反应条件温和，操作安全可控，对环境友好且产品质量安全可控，适用于工业化批量生产且收率较高的制备方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0004]因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的缺陷，从而提供了两种尼达尼布关键中间体的制备方法，以确保安全、提高收率、降低成本并能适用于工业化批量生产。
[0005]本专利技术提供的一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括如下合成路线：所述制备方法具体包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯含量为5 % 的湿钯碳（Pd/C）作为催化剂在氮气环境中进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，最后脱溶得到化合物Ⅰ；优选地，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
[0006]优选地，所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶2.5~3.5。
[0007]优选地，所述湿钯碳的含水量为50
‑
60wt%，更优选为55wt%。
[0008]优选地，所述湿钯碳与化合物Ⅳ的质量比为0.04 ~ 0.08∶1。
[0009]优选地，所述硝基还原反应的反应温度为40 ℃
ꢀ‑ꢀ
80℃。
[0010]优选地，所述硝基还原反应的反应时间为0.5 h
ꢀ‑
1 h。
[0011]优选地，所述醇类试剂或四氢呋喃的体积与化合物Ⅳ的质量的比例为5L/kg。
[0012]本专利技术还提供了另一种尼达尼布关键中间体的制备方法，包括如下合成路线：所述制备方法具体包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、无水三氯化铁
和活性炭作为催化剂进行硝基还原反应至完全，过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥后过滤，脱溶得到化合物Ⅰ；优选地，所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶6.5~7.7。
[0013]优选地，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。
[0014]优选地，所述醇类试剂或四氢呋喃的体积与化合物Ⅳ的质量的比例为5 L/kg。
[0015]优选地，所述催化剂为无水三氯化铁和活性炭的组合。
[0016]优选地，所述无水三氯化铁与化合物Ⅳ的质量比为0.01~0.04∶1优选地，所述活性炭与与化合物Ⅳ的质量比为0.05~0.2∶1。
[0017]优选地，所述硝基还原反应的反应温度为60℃
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80℃；反应时间为3.5 h
ꢀ‑
6 h。
[0018]第一种制备方法反应机理：湿钯碳为催化剂，其中Pd易形成配位化合物，水合肼做为氢供体，吸附在催化剂Pd/C上催化分解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：所述制备方法具体包括以下步骤：以醇类试剂或四氢呋喃作为溶剂，化合物Ⅳ以水合肼作为还原剂、钯含量为5 %的湿钯碳（Pd/C）作为催化剂在氮气环境中进行硝基还原反应至完全，氮气保护下过滤去除催化剂，脱溶去除溶剂，用二氯甲烷溶解、过滤除杂，最后脱溶得到化合物Ⅰ；所述化合物Ⅳ和还原剂的摩尔比为1∶2.5 ~ 3.5。2.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述醇类试剂包括乙醇、异丙醇、甲醇中的任意一种或多种。3.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述湿钯碳与化合物Ⅳ的质量比为0.04 ~ 0.08∶1。4.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应温度为40℃
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80℃。5.根据权利要求1所述的尼达尼布关键中间体的制备方法，其特征在于，所述硝基还原反应的反应时间为0.5 h
ꢀ‑
1 h。6.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛海鹏，闵雄，唐承顺，宋嘉栖，蔡芬，
申请(专利权)人：长沙康鹏医药有限公司，
类型：发明
国别省市：