一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，通过依次经开环反应、脱保护反应、关环反应和水解反应，共四个步骤最终制备得到新型JAK抑制剂关键中间体（R）

【技术实现步骤摘要】
一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]杰纳斯激酶（Janus
‑
associated kinase，JAK）家族包括四种非受体酪氨酸激酶，即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们在细胞因子及生长因子调节信号传导方面起着重要作用。尽管多种JAK激酶可以受特定细胞因子或信号传导途径的影响，每种JAK激酶对某些细胞因子的受体有选择性。研究表明JAK3与多种细胞因子受体的共同γ链（γc）相关联。特别地，JAK3选择性地结合受体，并且是针对IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
7、IL9、IL
‑
15和IL
‑
21的细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAK1尤其与细胞因子IL
‑
2、IL
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4、 IL
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7、IL
‑
9和IL
‑
21的受体相互作用。在某些细胞因子（例如，IL
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2、IL
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4、IL
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7、IL
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9、IL
‑
15 和IL
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21）与其受体结合后，发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部接近并且促进 JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶的活化。
[0003]磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子和转录激活子（STAT）蛋白。这些STAT蛋白是通过酪氨酸残基的磷酸化活化的DNA结合蛋白，同时起信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合存在于细胞因子应答基因启动子中的特定DNA序列。JAK/STAT的信号传导参与多种异常免疫应答（如过敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植（同种异体移植）排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症）以及实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤（如白血病和淋巴瘤）的介导。
[0004]鉴于JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症。病症（预期其中靶向JAK途径或调节JAK激酶具有治疗作用）包括白血病、淋巴瘤、移植排斥（例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用（例如移植物抗宿主病））、自身免疫性疾病（例如糖尿病）和炎症（例如哮喘、过敏反应）。鉴于考虑了通过涉及JAK途径调节的治疗而受益的许多病症，显而易见的是，调节JAK途径的新化合物和化合物的新形式以及使用这些化合物的方法将为大量患者提供实质性的治疗益处。
[0005]阿斯利康公司所合成的一种新型JAK抑制剂结构，适应症为哮喘，已进入临床一期阶段，进行安全性，耐受性，及药代动力学研究。新型JAK抑制剂的结构式如下式所示：阿斯利康公司所合成的新型JAK抑制剂的合成路线如下：
以上报道的合成路线中用到了关键中间体（R）
‑3‑
甲氧基
‑2‑
（4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基）丙酸，结构式如下：然而，已报道的关键中间体（R）
‑3‑
甲氧基
‑2‑
（4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基）丙酸的合成路线如下：上述关键中间体的合成方法需要经过盐拆分或者手性拆分，从而导致该中间体产
品在工业化生产中存在生产难度大、成本高的问题。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种无需经过盐拆分、原料易得、成本低、各步反应条件温和易于控制、更加适合大规模工业化生产的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法。
[0007]本专利技术所采用的技术方案为：一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，包括如下步骤：化合物中的R为Cl、Br、I、OMs、OTs；步骤（1）：式1化合物经开环反应生成式2化合物；步骤（2）：式2化合物经脱保护反应生成式3化合物；步骤（3）：式3化合物经关环反应生成式4化合物；步骤（4）：式4化合物经水解反应生成式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体。
[0008]步骤（1）中所述开环反应还加入催化剂，所述催化剂为三氟化硼、三氯乙酸、叔丁醇钾中的一种或几种。
[0009]步骤（1）中所述开环反应的具体操作如下：将式1化合物溶解于乙腈和甲醇的混合溶剂中，加入BF3·
Et2O进行回流反应，检测反应结束，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得式2化合物。
[0010]步骤（2）中所述脱保护反应所用的脱保护剂为对甲基苯硫酚、巯基乙酸、对甲氧基苯硫酚中的一种或几种。
[0011]步骤（2）中所述脱保护反应的具体操作如下：
将式2化合物溶解于乙腈中，依次加入对甲基苯硫酚和碳酸钾，加热至60℃进行反应16小时，检测反应结束，过滤，滤液干燥浓缩，加氯化氢/1,4
‑
二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，甲基叔丁基醚打浆，得式3化合物。
[0012]步骤（3）中进行所述关环反应还加入碱试剂，所述的碱试剂为碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0013]步骤（3）中所述关环反应的具体操作如下：将式3化合物溶解于乙腈中，依次加入碳酸钾和盐酸氮芥，升温至80℃，搅拌反应16小时至反应结束，过滤，滤液浓缩，加氯化氢/1,4
‑
二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，有固体析出，过滤，得式4化合物。
[0014]步骤（4）中所述水解反应还加入催化剂，所述催化剂为氢氧化锂、 氢氧化钾、盐酸中的一种或几种。
[0015]步骤（4）中所述水解反应的具体操作如下：将式4化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化锂一水合物和水，室温搅拌5小时，检测反应结束，加氯化氢/1,4
‑
二氧六环溶液调节pH至2，浓缩，二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，得式5化合物。
[0016]本专利技术的有益效果为：本专利技术所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，通过依次经开环反应、脱保护反应、关环反应和水解反应，共四个步骤最终制备得到新型JAK抑制剂关键中间体（R）
‑3‑
甲氧基
‑2‑
（4
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甲基哌嗪
‑1‑
基）丙酸盐酸盐，本专利技术所述方法的制备路线无需经过盐拆分或者手性拆分，而且原料易得成本更低，各步反应条件温和易于控制，更加适合大规模的工业化生产。
附图说明
[0017]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0018]图1是式2化合物的氢谱；图2是式3化合物的氢谱；图3是式4化合物的氢谱；图4是式4化合物的手性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：化合物中的R为Cl、Br、I、OMs、OTs；步骤（1）：式1化合物经开环反应生成式2化合物；步骤（2）：式2化合物经脱保护反应生成式3化合物；步骤（3）：式3化合物经关环反应生成式4化合物；步骤（4）：式4化合物经水解反应生成式5化合物，即为所述新型JAK抑制剂关键中间体。2.根据权利要求1所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述开环反应还加入催化剂，所述催化剂为三氟化硼、三氯乙酸、叔丁醇钾中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述开环反应的具体操作如下：将式1化合物溶解于乙腈和甲醇的混合溶剂中，加入BF3·
Et2O进行回流反应，检测反应结束，浓缩，石油醚乙酸乙酯打浆纯化，得式2化合物。4.根据权利要求1所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱保护反应所用的脱保护剂为对甲基苯硫酚、巯基乙酸、对甲氧基苯硫酚中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的新型JAK抑制剂关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述脱保护反应的具体操作如下：将式2化合物溶解于乙腈中，依次加入对甲基苯硫酚和碳酸钾，加热至60℃进行反应16小时，检...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿不都赛米，
申请(专利权)人：苏州凯瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：