一种螺环双胺的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，本发明专利技术涉及一种螺环双胺的制备方法，通过依次经烷基化反应

【技术实现步骤摘要】
一种螺环双胺的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种螺环双胺的制备方法
。

技术介绍

[0002]近年来，氮杂六螺六结构的螺环双胺结构频繁出现在小分子创新药的母核结构中
。
含螺环双胺结构的几种代表性的小分子创新药，如化合物1是一种治疗糖尿病的药物；化合物2是一种潜在的
BTK
抑制剂，可用于自身免疫疾病
(
如类风湿性关节炎与红斑狼疮等
)
的治疗；化合物3是一种小分子蛋白激酶抑制剂，可用于多种疾病的治疗；化合物4是一种潜在的肾外髓钾通道
(ROMK)
抑制剂，可用于心血管疾病和慢性肾病的治疗
。
此外，该类结构也较常见于其他小分子抑制剂或拮抗剂的候选化合物库中
。
[0003][0004][0005][0005][0006]作为小分子创新药研发的通用性分子砌块，此类螺环双胺结构化合物具有较大的
市场需求，然而国内市场能够提供公斤
、
十公斤
、
百公斤级原料的厂家并不多，都需要定制合成，且每公斤的单价高达4‑5万元
。
这可能是由于该类化合物现有的合成路线存在工艺性不足
、
经济性不佳
、
难以放大等问题，造成生产成本较高
。
已报道螺环双胺的合成方法如路线1‑4所示，通过不同的关环策略均能目标分子的合成
。
然而，从工艺放大和产业化的角度考量，已有的合成方案都不尽如意，存在这样或那样的问题
。
具体如下：路线1采用不对称结构的
N
‑
苄基
‑3‑
哌啶酮为原料，价格昂贵，且后续步骤涉及高活性的双
Ms
中间体，不利于大规模工艺化生产，总体生产成本高，不是合理的工艺方法
。
[0007][0008]路线2采用的氰基原料价格也相对较高
(3500
‑
4000/kg)
，且后续步骤涉及氰基还原
‑
关环
(N
烷基化
)
过程
。
因氰基的公斤级还原往往存在亚胺等中间体，容易导致副反应，造成收率降低和纯化困难，我们采用文献报道的红铝还原仅得到
60
‑
70%
的产率，且后处理繁琐，杂质较多，产物较难纯化
。
[0009][0010]路线3采用廉价的4‑
N
‑
Boc
‑
环己基甲酸酯
(560/kg)
为原料，但胺源的引入采用溴丙腈价格较高
(5000
‑
6000/kg)
，且同样纯在氰基还原的工艺痛点，文献报道收率较低，进一步拉高了成本，不具有经济性
。
[0011][0012]路线4同样采用廉价的4‑
N
‑
Boc
‑
环己基甲酸酯为原料，但胺源的引入采用高危化学品叠氮化钠，不适合工业化放大生产；且后续还原
‑
关环工艺的产率也较低
(<60%)
，同样不具有经济性
。
[0013]。

技术实现思路

[0014]为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种操作简单
、
成本低
、
适合工业化生产的螺环双胺的制备方法
。
本专利技术所述方法具体涉及一种氮杂环己烷
‑
螺
‑
氮杂环己烷结构的螺环双胺制备方法
。
[0015]本专利技术所采用的技术方案为：一种螺环双胺的制备方法，包括如下步骤：
[0016]步骤（1）：式5化合物经烷基化反应生成式6化合物；步骤（2）：式6化合物经关环反应生成式7化合物；步骤（3）：式7化合物经还原反应生成式8化合物；步骤（4）：式8化合物经官能团转换反应生成式9化合物，即为所述螺环双胺
。
[0017]步骤（1）中所述烷基化反应的具体操作如下：低温氮气保护下将原料式5化合物溶于有机溶剂，缓慢滴加碱溶液，滴加完毕后，低温继续搅拌反应一定时间，然后滴加1‑
溴
‑3‑
氯丙烷的溶液，滴加完毕后缓慢升温反应一定时间，
TLC
监控反应，待原料基本完全转化，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，然后加水，分液，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样，快速短柱层析即得中间体式6化合物，为淡黄色油状物
。
[0018]所述有机溶剂为四氢呋喃
、2
‑
甲基四氢呋喃
、
甲叔醚
、
异丙醚
、
二丁醚中的一种或几种的混合物；所述碱为二异丙基氨锂
、
双三甲硅基氨基锂
、
双三甲硅基氨基钠
、
双三甲硅基氨基钾
、
仲丁基锂中的一种或几种的混合物
。
[0019]步骤（2）中所述关环反应的具体操作如下：氮气氛围下将式6化合物和有机伯胺溶于有机溶剂，体系降温至
0℃
后，滴加碱溶液，滴加完毕后，体系自然升温至室温继续搅拌反应一定时间，
TLC
或
HPLC
监控反应，待原料转化完全，冰浴下用冰水淬灭反应，搅拌半小时，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，水相用乙酸
乙酯萃取两次，合并有机相，依次用半饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体式7化合物
。
[0020]所述有机溶剂为四氢呋喃
、2
‑
甲基四氢呋喃
、
甲叔醚
、
异丙醚
、
二丁醚
、
甲酰胺
、
二甲基亚砜
、
甲苯中的一种或几种的混合物；所述有机伯胺为苄胺或苯环取代的苄基胺中的一种或两种的混合物；所述苯环取代的苄基胺为对甲氧基苄胺和
/
或
2,4
‑
二甲氧基苄胺；所述碱为叔丁醇钾
、
丁基锂
、
双三甲硅基氨基锂
、
异丙基氯化镁
、
甲基氯化镁
、
甲基溴化镁
、
乙基溴化镁
、
叔丁基氯化镁
、
叔丁基溴化镁中的一种或几种的混合物
。
[0021]步骤（3）中所述还原反应的具体操作如下：氮气氛围下，式7化合物溶于四氢呋喃溶液中，体系降温至
0℃
，缓慢分批加入还原剂，期间保持体系温度不超过
15℃
，加完后，撤去冰浴，体系升温至
60℃
搅拌反应一定时间，
TLC
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种螺环双胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤（1）：式5化合物经烷基化反应生成式6化合物；步骤（2）：式6化合物经关环反应生成式7化合物；步骤（3）：式7化合物经还原反应生成式8化合物；步骤（4）：式8化合物经官能团转换反应生成式9化合物，即为所述螺环双胺；所述式8化合物中
R
保护基为苄基或苯环取代的苄基的一种或两种的混合物；所述式9化合物中
R1和
R2基团独立地为氢
、
叔丁氧羰基
、
苄氧羰基
、
乙酰基
、
对甲苯磺酰基
、
笏甲氧羰基
、
苯甲酰基
、
烯丙氧羰基
、
任意烷基
、
环烷基或芳基中任一种
。2.
根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述烷基化反应的具体操作如下：低温氮气保护下将原料式5化合物溶于有机溶剂，缓慢滴加碱溶液，滴加完毕后，低温继续搅拌反应一定时间，然后滴加1‑
溴
‑3‑
氯丙烷的溶液，滴加完毕后缓慢升温反应一定时间，
TLC
监控反应，待原料基本完全转化，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，然后加水，分液，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样，快速短柱层析即得中间体式6化合物，为淡黄色油状物
。3.
根据权利要求2所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃
、2
‑
甲基四氢呋喃
、
甲叔醚
、
异丙醚
、
二丁醚中的一种或几种的混合物；所述碱为二异丙基氨锂
、
双三甲硅基氨基锂
、
双三甲硅基氨基钠
、
双三甲硅基氨基钾
、
仲丁基锂中的一种或几种的混合物
。4.
根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述关环反应的具体操作如下：氮气氛围下将式6化合物和有机伯胺溶于有机溶剂，体系降温至
0℃
后，滴加碱溶液，滴加完毕后，体系自然升温至室温继续搅拌反应一定时间，
TLC
或
HPLC
监控反应，待原料转化完全，冰浴下用冰水淬灭反应，搅拌半小时，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用半饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体式7化合物
。5.
根据权利要求4所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃
、2
‑
甲基四氢呋喃
、
甲叔醚
、
异丙醚
、
二丁醚
、
甲酰胺
、
二甲基亚砜
、
甲苯中的一种或几种的混合物；所述有机伯胺为苄胺或苯环取代的苄基胺中的一种或两种的混合物；所述碱为叔丁醇钾
、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余建飞，郑泽生，贲一飞，杨慧伟，何丽萍，
申请(专利权)人：苏州凯瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：