一种EZH2抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种EZH2抑制剂及其制备方法和用途，其中EZH2抑制剂的结构如式一所示，本发明专利技术提供的化合物对EZH2具有很高的抑制活性，可以作为治疗或预防上皮样肉瘤、胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤、肝癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌或胃癌等癌症。肺癌或胃癌等癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种EZH2抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于EZH2抑制剂领域，特别涉及一种EZH2抑制剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]组蛋白和DNA的修饰包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化等，是重要的表观遗传调控机制。最新研究表明，表观遗传调控机制失调在肿瘤的形成和发展中发挥着重要作用，基于表观遗传调控机制设计的靶向表观遗传药物，在肿瘤的治疗中具有很好的应用前景。
[0003]Zeste增强子同源物2(EZH2)是多梳蛋白抑制复合物2(PRC2)的催化亚单位，具有组蛋白甲基化酶的活性。EZH2催化组蛋白H3第27位赖氨酸残基甲基化来调控抑癌基因的表达。研究表明，功能失调的EZH2与多种癌症类型的发生发展有关，并可通过抑制肿瘤内抗原呈递、免疫细胞迁移和增强CD4+T调节细胞(Treg)抑制活性来促进免疫逃避。EZH2过表达或功能上调的现象在多种癌症中出现，包括胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤等，使得EZH2成为癌症治疗中一个重要的生物标记物。
[0004]专利WO2011140324A1、WO2012142504A1、WO2013138361A1、WO2015104677A1和WO2016201328A1等中描述了具有EZH2抑制活性的小分子化合物。目前最领先的化合物是tazemetostat，已被FDA批准用于治疗上皮样肉瘤。
[0005]为了更好的达到预防或者治疗肿瘤等相关疾病的目的，满足市场及患者的需求，新的疗效好的骨架多样性的EZH2抑制剂仍需被开发。/>
技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，
[0009]L1选自氨基、炔基、芳基、杂芳基或卤素；其中，氨基、炔基、芳基或杂芳基各自独立地被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代；
[0010]L2选自NHCO或
[0011]R1选自杂环基、螺杂环基、杂环基烷基、杂环基酰氨烷基、杂环酰基、螺杂环基烷基、螺杂环基酰氨烷基、螺杂环酰基或不存在；其中，R1被一个或多个选自如下的基团取代：
氧代、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、羟基或羧基；
[0012]R2、R3或R4各自独立地选自H、烷基、取代氨基或取代烷氧基，所述取代氨基或取代烷氧基各自独立地被一个或多个选自杂环基、杂芳基或烷基的取代基取代；或者R2与R3及与其共同连接的C一起形成如下结构：或者R3与R4及与其共同连接的C一起形成如下结构：
[0013]R6选自
[0014]R7选自氢、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基或烷氨烷基；
[0015]R5或R8各自独立地选自H或烷基；
[0016]R9或R
10
各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或杂环基；
[0017]n＝0、1或2。
[0018]在本专利技术的另一方案中，L1选自炔基、芳基或杂芳基，优选地，L1选自≡、苯、噻吩或吡咯。
[0019]在本专利技术的另一方案中，L2为NHCO。
[0020]在本专利技术的另一方案中，R1选自杂环基、杂环基烷基、螺杂环基酰氨烷基、螺杂环酰基或杂环基酰氨烷基；优选地，R1被一个或多个选自如下的基团取代：氧代、烷基、烷基磺酰基或羟基；优选地，杂环基选自吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基；优选地，螺杂环选自如下结构：
[0021]在本专利技术的另一方案中，R2为H；优选地，R3与R4及与其共同连接的C一起形成如下结构：优选地，R8和R9均为烷基；优选地，R8为异丁基，R9为甲基。
[0022]在本专利技术的另一方案中，R6为优选地，n＝2，优选地，R
10
为烷基。
[0023]典型的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，包括但不限于以下化合物：
[0024][0025][0026][0027][0028]本专利技术另一方面提供一种制备式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐的方法，当L1为卤素，R1不存在时，所述方法包括如下步骤：中间体1A与中间体2A反应生成式一所示的化合物；其中，Lu为氯或溴；
[0029]当L1不是卤素，R1选自杂环基、螺杂环基、杂环基烷基、杂环基酰氨烷基、杂环酰基、
螺杂环基烷基、螺杂环基酰氨烷基或螺杂环酰基，L2为NHCO时，所述方法包括如下步骤：
[0030]a1.中间体1A与中间体2A反应生成中间体3A；
[0031]b1.中间体3A分别与中间体4B和4C反应生成中间体5A；
[0032]c1.中间体3A与中间体4A反应生成式一所示的化合物；或
[0033]中间体3A与中间体4D反应生成式一所示的化合物；或
[0034]中间体5A与中间体R0及N,N'
‑
羰基二咪唑反应生成式一所示的化合物；其中，R0选自杂环基或螺杂环基，R0被一个或多个选自如下的基团取代：氧代、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、羟基或羧基；
[0035]当L2为时，所述方法包括如下步骤：
[0036]a2：中间体1E与中间体2D反应生成中间体3E；
[0037]b2：中间体3E经还原反应生成中间体4E；
[0038]c2：中间体4E与2,5
‑
呋喃二酮反应生成中间体5E；
[0039]d2：中间体5E与中间体6E反应生成式一所示的化合物；
[0040]反应方程式如下：
[0041][0042]其中，L1、L2、n、R1至R9如上所定义。
[0043]本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0044]本专利技术还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括将式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。
[0045]本专利技术进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，其作为药物的用途。
[0046]本专利技术进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备作为EZH2抑制剂的用途。
[0047]本专利技术进一步提供式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防肿瘤等
相关疾病的药物中的应用；优选地，所述肿瘤选自上皮样肉瘤、胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤、肝癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自氨基、炔基、芳基、杂芳基或卤素；其中，氨基、炔基、芳基或杂芳基各自独立地被烷基、卤素、烷氧基或卤代烷基取代；L2选自NHCO或R1选自杂环基、螺杂环基、杂环基烷基、杂环基酰氨烷基、杂环酰基、螺杂环基烷基、螺杂环基酰氨烷基、螺杂环酰基或不存在；其中，R1被一个或多个选自如下的基团取代：氧代、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、羟基或羧基；R2、R3或R4各自独立地选自H、烷基、取代氨基或取代烷氧基，所述取代氨基或取代烷氧基各自独立地被一个或多个选自杂环基、杂芳基或烷基的取代基取代；或者R2与R3及与其共同连接的C一起形成如下结构：同连接的C一起形成如下结构：或者R3与R4及与其共同连接的C一起形成如下结构：R6选自R7选自氢、烷基、烷氧基、烷氨基、卤代烷基或烷氨烷基；R5或R8各自独立地选自H或烷基；R9或R
10
各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或杂环基；n＝0、1或2。2.根据权利要求1所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，L1选自炔基、芳基或杂芳基，优选地，L1选自≡、苯、噻吩或吡咯。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构
体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，L2为NHCO。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自杂环基、杂环基烷基、螺杂环基酰氨烷基、螺杂环酰基或杂环基酰氨烷基；优选地，R1被一个或多个选自如下的基团取代：氧代、烷基、烷基磺酰基或羟基；优选地，杂环基选自吗啉基、四氢吡喃基或哌啶基；优选地，螺杂环基选自如下结构：5.根据权利要求1所述的式一所示化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2为H；优选地，R3与R4及与其共同连接的C一起形成如下结构：优选地，R8和R9均为烷基；优选地，R8为异丁基，R9为甲基。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的式一所示的化合物或其消旋体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，R6为优选地，n＝2，优选地，R
10...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹武新，童家辉，王彦行，杨艳，冯凯文，徐展凯，安铎，张志清，李成涛，
申请(专利权)人：星希尔生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：