一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术提供式(I)化合物、其药用盐及其制备方法和医药用途。该化合物在治疗疾病和病症中可用作药剂，所述疾病和病症包括癌症由menin

【技术实现步骤摘要】
一种五元杂芳环类menin
‑
MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种五元杂芳环类menin
‑
MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]混合谱系白血病重排(mixed lineage leukemia
‑
rearranged，MLL
‑
r)是一种预后不良的急性白血病，由MLL1基因自发易位引起。易位产生的MLL
‑
r融合蛋白以高亲和力与核蛋白Menin结合，Menin
‑
MLL相互作用通过驱动特定的转录程序导致白血病发生。
[0003]当前尚无针对MLL
‑
r或NPM1突变的急性髓细胞白血病(AML)药物或疗法获批，MLL融合蛋白的存在是白血病预后不良的标志，MLL
‑
r白血病患者对目前可用的治疗反应不佳，5年总生存率约为35％；MLL基因的易位与儿童的5年无病生存期降低13
‑
34％有关，MLL
‑
r的AML成年患者的平均五年生存率仅为5
‑
10％。NPM1突变型AML 5年总生存率约为50％。此外，AML复发率高，约50％病人会在1
‑
2年内复发，且多数复发的AML最终会转为复发/难治AML，目前尚无针对复发/难治性AML的有效治疗方案。AML存在巨大分子异质性，携带不同突变的患者可能具有截然不同的预后。AML药物研发的方向为更精准地靶向不同突变，开发针对不同突变的靶向药物。
[0004]Menin
‑
MLL相互作用抑制剂属于表观遗传抑制剂，能够阻断Menin和白血病细胞中MLL融合蛋白(MLL
‑
r)的相互作用。当前已有2个化合物临床在研，SNDX
‑
5613(WO2017214367A1)正在开展用于携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治急性白血病患者的临床1/2期研究，KO
‑
539(WO 2017161028)当前正在进行用于携带MLL重排或NPM1突变的复发/难治急性白血病的临床1期研究。
[0005]综上所述，Menin
‑
MLL相互作用抑制剂作为药物研发具有很好的应用前景，开发新型高效低毒的Menin
‑
MLL相互作用抑制剂具有良好的临床需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]X1、X2中有且只有1个选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
x1
，且当其中一个为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
x1
时，另一个为
‑
CR
x2
；
[0010]R
x1
选自H、C1
‑
C6烷基；
[0011]R
x2
选自H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基；环A选自C6
‑
10芳基、C5
‑
8环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环基；
[0012]B为键或
‑
N(R
b
)
‑
；
[0013]R
b
选自H、C1
‑
C6烷基；
[0014]L选自：
[0015][0016]Q选自
‑
C(R
q1
R
q2
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；
[0017]R
q1
、R
q2
各自独立地选自H或C1
‑
C6烷基；
[0018]R1、R2各自独立地选自H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C3卤代烷基、
‑
C(O)NR
1a
R
2a
、
‑
S(O)NR
1a
R
2a
、
‑
S(O)2NR
1a
R
2a
、
‑
C(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
NR
1a
S(O)R
2a
、
‑
NR
1a
S(O)2R
2a
、
‑
NR
1a
C(O)R
2a
、C6
‑
10芳基、5
‑
7元杂芳基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基，其中C6
‑
10芳基、5
‑
7元杂芳基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基可任选地被一个或多个H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基或C1
‑
C6卤代烷基取代；
[0019]R
1a
、R
2a
在每次出现时各自独立地选自H、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基或3
‑
6元杂环基；
[0020]R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C4卤代烷基；
[0021]R5选自H、
‑
CH2R
5a
、
‑
C(O)R
5a
、
‑
C(O)NHR
5a
、
‑
S(O)R
5a
、
‑
S(O)2R
5a
；
[0022]R
5a
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1、X2中有且只有1个选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
x1
，且当其中一个为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
x1
时，另一个为
‑
CR
x2
；R
x1
选自H、C1
‑
C6烷基；R
x2
选自H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6卤代烷基；环A选自C6
‑
10芳基、C5
‑
8环烷基、5
‑
10元杂芳基或4
‑
10元杂环基；B为键或
‑
N(R
b
)
‑
；R
b
选自H、C1
‑
C6烷基；L选自：Q选自
‑
C(R
q1
R
q2
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)2‑
；R
q1
、R
q2
各自独立地选自H或C1
‑
C6烷基；R1、R2各自独立地选自H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C3卤代烷基、
‑
C(O)NR
1a
R
2a
、
‑
S(O)NR
1a
R
2a
、
‑
S(O)2NR
1a
R
2a
、
‑
C(O)R
1a
、
‑
S(O)2R
1a
、
‑
NR
1a
S(O)R
2a
、
‑
NR
1a
S(O)2R
2a
、
‑
NR
1a
C(O)R
2a
、C6
‑
10芳基、5
‑
7元杂芳基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基，其中C6
‑
10芳基、5
‑
7元杂芳基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基可任选地被一个或多个H、
‑
OH、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C3烷氧基或C1
‑
C6卤代烷基取代；R
1a
、R
2a
在每次出现时各自独立地选自H、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基或3
‑
6元杂环基；R3、R4在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C4卤代烷基；R5选自H、
‑
CH2R
5a
、
‑
C(O)R
5a
、
‑
C(O)NHR
5a
、
‑
S(O)R
5a
、
‑
S(O)2R
5a
；
R
5a
选自C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
6环烷基、5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基，其中C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C3
‑
6环烷基、5
‑
6元杂芳基或5
‑
6元杂环基可任选地被一个或多个
‑
OH、卤素、氰基、
‑
NH2、
‑
NHCH3或
‑
N(CH3)2取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1为S且X2为CH，或X1为NH且X2为CH，或X1为O且X2为CH，或X2为S且X1为CH。3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自苯基、萘基、C5
‑
6环烷基、9
‑
10元杂芳基或9
‑
10元杂环基；优选地，环A选自苯基、环己基、环戊基、苯并咪唑酮基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑酮基或吲哚基。4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，B为键、
‑
NH
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；或，L选自：或，L选自：优选地，L选自：其中，p端连接嘧啶基，q端连接Q；或，Q为
‑
CH2‑
或
‑
C(＝O)
‑
；或，R1选自H、卤素、氰基、C1
‑
C3卤代烷基、
‑
C(O)NR
1a
R
2a
、
‑
C(O)R
1a
或5
‑
7元杂芳基，其中5
‑
7元杂芳基可任选地被一个或多个C1
‑
C6烷基取代；R
1a
、R
2a
在每次出现时各自独立地选自
C1
‑
C6烷基或3
‑
6元杂环基；优选地，R1选自H、
‑
C(O)N(C1
‑
C3烷基)(C1
‑
C2烷基)、
‑
C(O)(3
‑
6元杂环基)或5
‑
7元杂芳基，其中5
‑
7元杂芳基可任选地被一个或多个C1
‑
C3烷基取代；更优选地，R1选自H、或，R2选自H、卤素、氰基、C1
‑
C3卤代烷基、
‑
C(O)NR
1a
R
2a
、
‑
C(O)R
1a
或5
‑
7元杂芳基，其中5
‑
7元杂芳基可任选地被一个或多个C1
‑
C6烷基取代；R
1a
、R
2a
在每次出现时各自独立地选自C1
‑
C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝辉，王艳峰，王健航，吴先强，马云龙，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：