一种噻吩类制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种噻吩类

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩类HIF
‑2α
抑制剂、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的环戊基并噻吩环的
HIF
‑2α
抑制剂
。

技术介绍

[0002]肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，简称为肾癌，约占成人恶性肿瘤的2％
‑3％，占成人恶性肾脏肿瘤的
80
％
‑
90
％
。
肾癌在欧美等经济发达地区发病率较高，在我国呈逐年增长趋势，近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一，受关注度很高
。
临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗不敏感，当前肾癌的一线治疗药物以
VEGFR
抑制剂索拉菲尼和舒尼替尼为代表的药物以及
FDA
批准上市的十多种肾癌治疗药物对于转移性肾癌疗效有限
、
易造成耐药，开发新靶标抗肾癌药物以多方面抗击肾癌，是令人激动的实现肾癌药物安全性
、
有效性的方式
。
[0003]HIF
‑2α
/
缺氧诱导因子
‑2α
，属于
HIF
转录因子家族，为异源二聚体结构，生理功能为调控机体的氧化应激反应，作为肾癌的重要调控因子，
2019
年缺氧诱导调节通路的机制研究获得诺贝尔生理医学奖
。HIF
‑2α
在肿瘤中响应组织缺氧状态，
VHLr/>功能缺失和其自身功能获得性突变而表达上调
。
肾癌是一种具有显著代谢失调特征的肿瘤，在肾细胞癌中被证实，
VHL
存在
57
％的突变和
98
％的缺失
。VHL(von Hippel
‑
Lindau)
作为抑癌基因，是靶向
HIF
‑2α
的蛋白酶体降解的关键蛋白
。VHL
的突变
/
缺失导致细胞在常氧状态上调缺氧途径，称为假性缺氧，致使
HIF
‑2α
无法降解并与
HIF
‑
β
二聚而累积，造成血管生成，癌细胞增殖
。HIF
‑2α
抑制剂通过抑制
HIF
‑2α
的活性，阻断肿瘤细胞的氧和能量供应实现肿瘤杀伤
。Peloton Therapeutics
开发的第一代
HIF
‑2α
抑制剂
(PT2385)
，最高进展为临床一期，因葡萄糖醛酸化代谢产物导致的
PK
缺陷而终止研究，后续发展的第二代
HIF
‑2α
抑制剂
(PT2977)
，不仅避免了葡萄糖醛酸化代谢对
PK
的不良影响，同时具有更好的血浆暴露量，体内药效也得到明显的提升
。2019
年5月，
Merck
与
Peloton Therapeutics
达成收购协议，获得了
PT2977
的全部权益，并改名为
MK
‑
6482(Merck)。
目前进展为临床二期，
2020
年6月和7月，被
FDA
授予治疗
VHL
相关
RCC
的孤儿药和突破性疗法认定，并于
2021
年8月
13
日，二期临床结束后美国
FDA
批准提前上市
。PT2977/MK
‑
6482
药效和安全性均很高，为当前
HIF
‑2α
唯一上市药物分子，遗憾的是国际上此靶点当前研究还相对欠缺
。
通过优化
HIF
‑2α
抑制剂的分子结构，实现
HIF
‑2α
抑制剂药物分子的多样性，具有较大期望进一步调控
HIF
‑2α
抑制剂的药学性质，同时可以拓展和丰富
HIF
‑2α
抑制剂的开发和研究思路
。

技术实现思路

[0004]针对现有技术，本申请提供一种噻吩类
HIF
‑2α
抑制剂
、
其制备方法及医药用途
。
式
(I)、(II)
化合物或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]式
(I)
：
R1
为烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基；
[0007]优选的，
R1
选自
C1
‑
C5
烷基，杂烷基，氢原子任选地被氟原子取代；
[0008]R2,R3
任选地选自卤素，
C1
‑
C4
烷基，氰基，羟基，甲氧基；
[0009]式
(II)
：结构式：
n
＝1，2，3，
[0010]R4
为烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基；
[0011]R5,R6,R7,R8
独立地任选自卤素，
C1
‑
C4
烷基，氰基，羟基，甲氧基
。
[0012]优选的，
R4
选自
C1
‑
C5
烷基，杂烷基，氢原子任选地被氟原子取代
。
[0013]在某些优选的实验方案中，式
(I)
化合物具有如下结构：
[0014][0015]在某些优选的实验方案中，式
(II)
化合物具有如下结构：
[0016][0017]具体实施方式
[0018]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚
、
完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例
。
基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围
。
[0019]化合物的结构是通过质谱
(MS)
或核磁共振
(1H NMR)
来确定的
。
[0020]核磁共振
(1HNMR)
位移
(
δ
)
以百万分之一
(ppm)
的单位给出；核磁共振
(1H NMR)
的测定是用
Bruker AVANCE
‑
400
核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜
(DMSO)
，内标为四本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(I)、(II)
化合物或其药学上可接受的盐：
R1
为烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基；优选的，
R1
选自
C1
‑
C5
烷基，杂烷基，氢原子任选地被氟原子取代；
R2,R3
任选地选自卤素，
C1
‑
C4
烷基，氰基，羟基，甲氧基；式
(II)
：结构式：
n
＝1，2，3，
R4
为烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基；
R5,R6,R7,R8
独立地任选自卤素，
C1
‑
C4
烷基，氰基，羟基，甲氧基；优选的，
R4
选自
C1
‑
C5
烷基，杂烷基，氢原子任选地被氟原子取代
。2.
如权利要求1所述的式
(I)
化合物具有如下结构：
3.
如权利要求1所述的式
(II)
化合物具有如下结构：
4.
一种制备如权利要求1所述式
(I)、(II)
化合物
de
方法，其特征在于，包括如下步骤，通式反应路线：反应路线
I
：
1)
原料1‑
SM1
，1‑
SM2
反应生成化合物1‑1；
2)
化合物1‑1与
N
‑
溴代琥珀酰亚胺发生溴代反应生成化合物1‑2；
3)
化合物1‑2与氯化亚砜发生反应生成化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张松，祝辉，刘小宇，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：