吲哚啉类制造技术

本申请公开了一种吲哚啉类

【技术实现步骤摘要】
吲哚啉类HIF
‑2α
抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及医药生物领域，更具体地说，涉及一种吲哚啉类
HIF
‑2α
抑制剂及其制备方法和应用
。

技术介绍

[0002]肾细胞癌是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，简称为肾癌，约占成人恶性肿瘤的2％
‑3％，占成人恶性肾脏肿瘤的
80
％
‑
90
％
。
临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗不敏感，当前肾癌的一线治疗药物如
VEGFR
抑制剂索拉菲尼
、
舒尼替尼等对于转移性肾癌疗效有限
、
易造成耐药性，因此开发新靶标抗肾癌药物以多方面抗击肾癌，是实现肾癌药物安全性
、
有效性的方式
。
[0003]HIF
‑2α
/
缺氧诱导因子
‑2α
，属于
HIF
转录因子家族，为异源二聚体结构，生理功能为调控机体的氧化应激反应，是肾癌的重要调控因子，通过抑制
HIF
‑2α
的活性，能够阻断肿瘤细胞的氧和能量供应实现对肿瘤杀伤
。
[0004]目前国际上对此靶点的研究还相对欠缺，因此亟需研发一种
HIF
‑2α
抑制剂
。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供提供一种吲哚啉类
HIF
‑2α
抑制剂及其制备方法和应用
。
[0006]为了实现上述目的，本申请第一方面提供一种化合物或其药学上可接受的盐，所述
HIF
‑2α
抑制剂的结构式包括：
[0007][0008]式
(I)
中：
Ra
独立地选自卤素
、
氰基
、C1‑
C4烷基；
[0009]Rb
独立地选自氢
、
硝基
、
卤素
、
氰基
、
甲氧基
、C1‑
C4烷基；
[0010]式
(II)
中：
n
＝1，2，
Rc
独立地选自氢
、
硝基
、
卤素
、
氰基
、
甲氧基
、C1
‑
C4
烷基；
[0011]R1
独立地选自烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基
。
[0012]在一些实施例中，式
I
的结构式包括：
[0013][0014]在一些实施例中，
R1
选自
C1‑
C5烷基
、
杂烷基，其中氢原子能够被氟原子取代；式
II
的结构式包括：
[0015][0016]第二方面，本申请提供一种化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下式：
[0017][0018]具体包括以下步骤：
[0019]S1、
将1‑
SM1
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺
、
盐酸反应生成磺酰氯化合物1‑1；
[0020]S2、
将所述磺酰氯化合物1‑1与1‑
SM2
反应生成环内磺酰胺1‑2；
[0021]S3、
将所述环内磺酰胺1‑2与1‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
二氮杂双环
[2.2.2]辛烷二
(
四氟硼酸
)
盐通过氟化反应生成化合物1‑3；
[0022]S4、
将所述化合物1‑3与乙二醇反应生成共同中间体1‑
S
；
[0023]S5、
将所述共同中间体1‑
S
与苯酚通过取代反应生成化合物1‑4；
[0024]S6、
将所述化合物1‑4脱去保护基得到中间体1‑5；
[0025]S7、
将所述中间体1‑5与硼氢化钠通过氢化反应得到所述
HIF
‑2α
抑制剂通式
1、2
化合物
。
[0026]第三方面，本申请提供另一种化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下式：
[0027][0028]具体包括以下步骤：
[0029]S1、
制备羧酸化合物3‑1；
[0030]S2、
将所述化合物3‑1与氯化亚砜反应生成中间体酰氯，并通过关环反应得到化合物3‑2；
[0031]S3、
将所述化合物3‑2与甲硫醇钠反应生成化合物3‑3；
[0032]S4、
将所述化合物3‑3与间氯过氧苯甲酸通过氧化反应生成化合物3‑4；
[0033]S5、
将所述化合物3‑4与1‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
二氮杂双环
[2.2.2]辛烷二
(
四氟硼酸
)
盐通过氟化反应得到化合物3‑5；
[0034]S6、
将所述化合物3‑5在
RuCl(
对伞花烃
)[(R,R)
‑
Ts
‑
DPEN]催化下反应得到化合物3‑
S
；
[0035]S7、
将所述化合物3‑
S
与吲哚啉反应得到所述
HIF
‑2α
抑制剂通式
3、4
化合物
。
[0036]第四方面，本申请提供一种上述化合物在制备抑制
HIF
‑2α
活性的抑制剂中的应用
。
[0037]在一些实施例中，上述化合物用于阻断肿瘤细胞的氧和能量供应
。
[0038]第五方面，本申请提供一种药用组合物，包含上所述的通式
(I)、(II)
化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体
。
[0039]本申请具有如下有益效果：
[0040]本申请通过优化
HIF
‑2α
抑制剂的分子结构，实现
HIF
‑2α
抑制剂药物分子的多样性，具有较大期望进一步调控
HIF
‑2α
抑制剂的药学性质，同时可以拓展和丰富
HIF
‑2α
抑制剂的开发和研究思路
。
具体实施方式
[0041]以下结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述，但并非对本专利技术的限制，凡依照本专利技术公开内容所作的任何本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述
HIF
‑2α
抑制剂的结构式包括：式
(I)
中：
Ra
独立地选自卤素
、
氰基
、C1‑
C4烷基；
Rb
独立地选自氢
、
硝基
、
卤素
、
氰基
、
甲氧基
、C1‑
C4烷基；式
(II)
中：
n
＝1，2，
Rc
独立地选自氢
、
硝基
、
卤素
、
氰基
、
甲氧基
、C1‑
C4烷基；
R1
独立地选自烷基
、
杂烷基
、
烷基氨基
。2.
根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式
I
的结构式包括：
3.
根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1
选自
C1‑
C5烷基
、
杂烷基，其中氢原子能够被氟原子取代；和
/
或式
II
的结构式包括：
4.
一种化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下式：具体包括以下步骤：
S1、
将1‑
SM1
与
N
‑
氯代丁二酰亚胺
、
盐酸反应生成磺酰氯化合物1‑1；
S2、
将所述磺酰氯化合物1‑1与1‑
SM2
反应生成环内磺酰胺1‑2；
S3、
将所述环内磺酰胺1‑2与1‑
氯甲基
‑4‑
氟
‑
1,4
‑
二氮杂双环
[2.2.2]
辛烷二
(
四氟硼酸
)
盐通过氟化反应生成化合物1‑3；
S4、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张松，祝辉，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：