一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如帕金森病)的预防和治疗中的应用。上述大麻二酚衍生物是从一系列合成衍生物中筛选得到的，动物试验结果显示，上述大麻二酚衍生物可以降低帕金森模型动物的平衡木评分，提高多巴胺水平和脑黑质(SubN)中酪氨酸羟化酶(TH)细胞阳性率，可用于癫痫、帕金森病等多种疾病的药物开发和研究，具有较佳的应用价值。具有较佳的应用价值。具有较佳的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如帕金森病)的预防和治疗中的应用。

技术介绍

[0002]大麻二酚，简称CBD，是从大麻花叶中萃取的一种无毒的可用于药品、化妆品、保健食品的高附加值的酚类物质。其化学名称为2
‑
[(1R,6R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(1
‑
甲基乙烯基)
‑2‑
环己烯
‑1‑
基]‑5‑
戊基
‑
1,3
‑
苯二酚，CAS登记号：13956
‑
29
‑
1，化学结构如下所示：
[0003][0004]现代医学研究表明，CBD在抗癫痫、抗应激、消炎等方面具有显著疗效，CBD获得了美国食药管理局批准，用于癫痫治疗，还可以作为改善情绪、抗焦虑的膳食补充剂。
[0005]但大麻素水溶性差，口服生物利用度低，不利于药物的开发利用。因此，需要提供一种新的大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，在保证CBD纯度较高的同时具备较佳的水溶性，进一步提高其生物利用度，扩展其在医药领域的应用。

技术实现思路

[0006]为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种大麻二酚衍生物及其制备方法和应用，特别是神经系统疾病(例如帕金森病)的预防和治疗中的应用。
[0007]在本专利技术第一方面，提供一种化合物，其具有如下结构：
[0008][0009]其中，
[0010]R8选自：
‑
NH2、
‑
H；优选地，R8为
‑
NH2；
[0011]X1和X2独立地选自：单键、亚烷基(例如C1‑
15
亚烷基、C1‑
10
亚烷基、C1‑5亚烷基)、被一
个或多个取代基取代的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个烷基亚氨基间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被以上间隔基团组合间隔的亚烷基；所述的取代基选自：烷基、羟基、卤素、芳基、环烷基、硫代烷氧基、硝基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基，其中C原子上的H可被卤素、
‑
OC0‑
10
烷基、C1‑
10
直链/支链烷基、硝基、氰基、氨基取代；
[0012]进一步地，X1和X2独立地选自：C1‑5亚烷基、被一个或多个取代基取代的亚烷基、所述的取代基选自：烷基、羟基、卤素、芳基、环烷基、硫代烷氧基、硝基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基，其中C原子上的H可被卤素、
‑
OC0‑
10
烷基、C1‑
10
直链/支链烷基、硝基、氰基、氨基取代；
[0013]进一步地，X1和X2独立地选自：
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
(CH2)2CH2‑
、
‑
(CH2)3CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)2‑
、
‑
(CH2)4CH2‑
、
‑
CH(CH3)CH2CH2‑
、
‑
CH(OH)CH2‑
；
[0014]优选地，X1和X2均为
‑
(CH2)3CH2‑
；
[0015]R1和R2独立地选自：
‑
H、H、烷氧基，其中，X3选自N、O、S；优选地，R1和R2独立地选自：独立地选自：
[0016]R3和R4各自独立地选自：
‑
H、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；优选地，R3和R4均为
‑
H；
[0017]R5、R6、R7各自独立地选自：
‑
H、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、烷基、环烷基；优选地，R5选自：
‑
H或
‑
OH，R6和R7均为
‑
H。
[0018]进一步地，R1和R2独立地选自：
‑
NH2、
‑
OH、
烷氧基，其中，X3选自N、O、S，优选地，X3为O；优选地，R1和R2独立地选自：
‑
NH2、更优选地，R1和R2均为
‑
NH2。
[0019]在本专利技术的一个实施例中，R1和R2均为
‑
NH2。
[0020]任选地，通式(I)可以被1个或者多个D原子取代。
[0021]在本专利技术的一个实施例中，上述化合物具有如下结构：
[0022][0023]在本专利技术第二方面，提供第一方面所述化合物的立体异构体，其具有如下结构：
[0024][0025]其中，X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有本专利技术第一方面所述相应定义。
[0026]进一步地，所述立体异构体具有如下结构：
[0027][0028]在本专利技术的一些实施例中，上述立体异构体具有如下结构：
[0029][0030]在本专利技术第三方面，提供第一方面所述化合物或第二方面所述立体异构体的盐或共晶，特别是药学上可接受的盐或共晶。
[0031]进一步地，该盐为碱加成盐或酸加成盐，所述的碱加成盐可以由金属或胺与化合物形成，特别是碱金属盐、碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，特别是钠盐；所述的酸加成盐可以由无机酸或有机酸与化合物形成，例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，特别是甲磺酸盐。在本专利技术第四方面，提供第一方面所述化合物的前药、溶剂化物、代谢产物。在本专利技术第五方面，提供第一方面所述化合物的制备方法。
[0032]进一步地，该制备方法可以包括如下反应步骤：
[0033][0034]进一步地，R'、R”为氨基保护基团，例如烷氧羰基类(例如
‑
Boc)、酰基类、烷基类。
[0035]进一步地，上述反应的温度为20
‑
30℃，例如室温。
[0036]在本专利技术第六方面，提供一种药物组合物，其包含本专利技术第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
[0037]进一步地，药学上可接受的辅料可以选自：填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、抗氧
化剂、缓冲剂、助悬剂、增本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、共晶、立体异构体、前药、溶剂化物、代谢产物，所述化合物具有如下结构：其中，R8选自：
‑
NH2、
‑
H；X1和X2独立地选自：单键、亚烷基、被一个或多个取代基取代的亚烷基、被一个或多个
‑
C(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)
‑
间隔的亚烷基、被一个或多个烷基亚氨基间隔的亚烷基、被一个或多个
‑
OC(＝O)O
‑
间隔的亚烷基、被以上间隔基团组合间隔的亚烷基；所述的取代基选自：烷基、羟基、卤素、芳基、环烷基、硫代烷氧基、硝基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基，其中C原子上的H可被卤素、
‑
OC0‑
10
烷基、C1‑
10
直链/支链烷基、硝基、氰基、氨基取代；R1和R2独立地选自：
‑
H、H、烷氧基，其中，X3选自N、O、S；优选地，R1和R2独立地选自：独立地选自：R3和R4各自独立地选自：
‑
H、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基；R5、R6、R7各自独立地选自：
‑
H、
‑
OH、卤素、
‑
NO2、
‑
CN、烷基、环烷基；
或者，通式(I)任选地被1个或者多个D原子取代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述立体异构体具有如下结构：3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R8为
‑
NH2；所述X1和X2独立地选自：C1‑5亚烷基、被一个或多个取代基取代的亚烷基、所述的取代基选自：烷基、羟基、卤素、芳基、环烷基、硫代烷氧基、硝基、氰基、氨基、杂芳基、杂环烷基，其中C原子上的H可被卤素、
‑
OC0‑
10
烷基、C1‑
10
直链/支链烷基、硝基、氰基、氨基取代；所述R3和R4均为
‑
H；所述R5选自：
‑
H或
‑
OH；所述R6和R7均为
‑
H；所述R1和R2独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：王曙宾，杜业松，张平平，
申请(专利权)人：德义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：