一种大麻黄酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种大麻黄酮类化合物的制备方法，此制备方法具有原料价廉易得、反应步骤少、生产周期短、操作简便等优点。该方法包括：先将4'

【技术实现步骤摘要】
一种大麻黄酮类化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种大麻黄酮类化合物的制备方法，特别是大麻黄酮B和大麻黄酮B异构体的制备方法。

技术介绍

[0002]200多种大麻生物活性化合物中，大麻素和萜烯一直是最受关注的，但是大麻还产生了另一种重要化合物——大麻黄酮类化合物，它们约占这些已知化合物的10％，其中约有20种已知存在于大麻中，这些类黄酮没有精神活性。
[0003]大麻黄酮B(Cannflavin B)早在1985年就已经被研究证实具有抗炎作用，且抗炎效果是乙酰水杨酸(以阿司匹林的形式出售)高出近30倍。与其他止痛药相比，该成分不会让患者对药物产生依赖性，发生上瘾的风险。
[0004]Moreau等在Flavonoid Derivative of Cannabis Demonstrates Therapeutic Potential in Preclinical Models of Metastatic Pancreatic Cancer.([J].Front.Oncol,2019,9:660)报道了研究人员使用色谱法，从牙买加一种地方性大麻(Cannabis Sativa L.)菌株中发现的大麻黄酮B中，提取了一种新黄酮类化合物，大麻黄酮B异构体(Caflanone或FBL-03G或Isocannflavin B)，它是大麻黄酮B的异构体。研究人员先后进行了体外实验和体内实验。体内实验结果显示，在使用智能放射治疗生物材料持续提供的FBL-03G时，在胰腺癌动物模型中延迟局部和转移性肿瘤进展的治疗效果。与对照组相比，反复试验也显示胰腺癌动物的存活率显著增加。研究结果表明，大麻黄酮B异构体(Caflanone或FBL-03G或Isocannflavin B)在胰腺癌治疗中具有重要的治疗潜力，包括放射增敏和肿瘤转移治疗潜力。这些结果为进一步研究优化临床实验的治疗结果提供了依据。2019年9月FDA授予大麻黄酮B异构体(Caflanone或FBL-03G或Isocannflavin B)孤儿药资格，有望今年进入临床研究。
[0005]大麻植物中的类黄酮含量远小于1％，平均小于0.14％，大麻中的大麻黄酮B的含量是极低的，大麻黄酮B异构体(Caflanone或FBL-03G或Isocannflavin B)的含量就更低了。因此，单纯依靠大麻植物提取来获取这些成分是不可行的。研究人员目前正在基于生物系统致力于制备这些活性因子，这将为大麻黄酮创造了大量的机会。
[0006]Rea等在Biosynthesis of cannflavins A and B from Cannabis sativa L.([J].Phytochemistry,2019,134,162-171)报道了通过使用苜蓿中华根瘤菌的芳香异戊二烯基转移酶催化二甲基烯丙基二磷酸，合成大麻黄酮B。但是该生物合成的方法成本高且不易工业放大。
[0007]专利文献WO2017091837公开了一种以2,4,6-三羟基苯乙酮为起始反应物，使用化学合成已知的技术进行合成，得到大麻黄酮类化合物的主链，再经过共轭闭环形成三环结构，最后进行一系列酶促修饰得到大麻黄酮B和黄酮类化合物。
[0008]Minassi等在A Regiodivergent Synthesis of Ring A C-Prenylflavones.([J].Org.Lett.,2008,10(11),2267-2270)报道了利用保护基策略和改进的Robinson黄酮
合成法，在温和的条件下，将异戊二烯化的二甲硅烷基苯甲酮区域选择性的合成大麻黄酮B和/或大麻黄酮B异构体。
[0009]Li Wei等在Regioselective synthesis of C-prenylated flavonoids via intramolecular[1,3]or[1,5]shift reaction catalyzed by acidic clays.([J].Tetrahedron Letters,2019,60,151138)报道了以香叶木素或槲皮素为起始反应物，通过弗罗里硅土或蒙脱土K10催化异戊烯基类黄酮的分子内[1,3]或[1,5]转移反应，高效且区域选择性地合成大麻黄酮B和/或大麻黄酮B异构体。
[0010]已经公开的化学合成方法存在合成步骤长、多步反应需要硅胶柱层析纯化、不易放大的缺点。因此，当务之急，非常有必要开发一种简便的、快速的、易于放大的合成大麻黄酮B和/或大麻黄酮B异构体的新方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了一种大麻黄酮类化合物的制备方法。此制备方法具有原料价廉易得、反应步骤少、生产周期短、操作简便等优点。
[0012]本专利技术的目的是提供一种大麻黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：
[0013]将和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到
[0014]将和卤代物(R
3-X)在碱性条件下反应得到
[0015]将与反应得到大麻黄酮类化合物；
[0016]所述大麻黄酮类化合物的结构为通式Ⅰ：
[0017][0018]R5、R6、R7、R8、R9独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、氨基、卤素；
[0019]R2、R4独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、卤素；
[0020]R3、R1独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、C
1-5
烷氧基；
[0021]优选地，R2为羟基；优选地，R4为羟基；优选地，R7为羟基；优选地，R6为甲氧基；优选地，R3为异戊烯基；优选地，R5为H；优选地，R8为H；优选地，R9为H；优选地，R1为异戊烯基。
[0022]进一步地，所述的制备方法包括：
[0023]将和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到
[0024]将和卤代物(R
3-X)在碱性条件下反应得到
[0025]将与反应得到大麻黄酮类化合物；
[0026]所述大麻黄酮类化合物的结构为通式Ⅱ：
[0027][0028]R5、R8、R9独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、氨基、卤素；
[0029]R3、R1选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、C
1-5
烷氧基；
[0030]优选地，R3为异戊烯基；优选地，R5为H；优选地，R8为H；优选地，R9为H；优选地，R1为异戊烯基。
[0031]本专利技术的目的还在于提供一种以1,3,5-三羟基苯和4'本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：将和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到将和卤代物(R
3-X)在碱性条件下反应得到将与反应得到大麻黄酮类化合物；所述大麻黄酮类化合物的结构为通式Ⅰ：R5、R6、R7、R8、R9独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、氨基、卤素；R2、R4独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、卤素；R3、R1独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、C
1-5
烷氧基；优选地，R2为羟基；优选地，R4为羟基；优选地，R7为羟基；优选地，R6为甲氧基；优选地，R3为异戊烯基；优选地，R5为H；优选地，R8为H；优选地，R9为H；优选地，R1为异戊烯基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：将和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到将和卤代物(R
3-X)在碱性条件下反应得到将与反应得到大麻黄酮类化合物；
所述大麻黄酮类化合物的结构为通式Ⅱ：R5、R8、R9独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、羟基、C
1-5
烷氧基、羧基、氨基、卤素；R3、R1独立地选自：H、C
1-14
烷基、C
3-14
烯基、C
1-5
烷氧基；优选地，R3为异戊烯基；优选地，R5为H；优选地，R8为H；优选地，R9为H；优选地，R1为异戊烯基。3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：步骤(1)将4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮和碳酸二乙酯在碱性条件下缩合得到4'-羟基-3'-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤(2)将1,3,5-三羟基苯和溴代异戊烯在碱性条件下反应得到2-异戊烯基-1,3,5-三羟基苯；步骤(3)将4'-羟基-3'-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与2-异戊烯基-1,3,5-三羟基苯反应得到大麻黄酮B和/或大麻黄酮B异构体。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯反应的步骤；所述反应是在无氧的环境下进行的；所述反应是在碱性条件下进行的；所述反应体系中还包括溶剂，所述溶剂选自：甲苯和/或苯。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)无氧的环境为惰性气体保护的反应环境；所述碱为无机碱；所述无机碱与4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮的质量摩尔比为50-1000g/mol；所述4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮与碳酸二乙酯的摩尔比为1:3-3:1；所述反应温度为80-130℃；所述反应时间为2-12h；所述4'-羟基-3'-甲氧基苯乙酮是滴加到碳酸二乙酯中的。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括如下步骤：在惰性气体保护下，...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗军禄，牟洪涛，杜业松，谭昕，王曙宾，张平平，蓝蓝，
申请(专利权)人：德义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：