一种嘧啶胺类化合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有通式Ⅰ结构的嘧啶胺类化合物及应用，该类化合物属于激酶CDK4、CDK6和/或CDK9抑制剂，可更广泛地用于多种癌症的治疗，具有巨大的临床应用价值。具有巨大的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶胺类化合物及应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种嘧啶胺类化合物及应用。具体而言，该嘧啶衍生物及其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，属于周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于预防或治疗与CDK相关疾病的制药用途。

技术介绍

[0002]周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDKs)是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。其中CDK4/6(cyclin-dependent kinase 4/6)通过与细胞周期素D(cyclin D)结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。而CDK9与cyclin T结合则被证明与细胞转录调控有关，CDK9的抑制剂被认为可用于多种癌症的治疗。
[0003]CDK与细胞周期蛋白结合形成杂二聚复合物使其在丝肢酸及苏肢酸残基上的受质磷酸化，其转而引发细胞周期转录及进展所需的事件。由于不受控的细胞增殖为癌症的特点，且大部分癌细胞展现CDK的失调，所以抑制CDK已成为多种癌症的可能疗法，对CDK4/6具有选择性抑制剂目前被视为有前景的一类潜在抗癌剂或消炎剂，归因于CDK 4/6二者在调控细胞增殖中的重要作用以及与抑制CDK家族的其他成员相关联的毒性作用。
[0004]癌症靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强、毒副作用小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步的参考。伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点，引领癌症治疗步入个性化、精准化时代，为更多的癌症患者带来福音。相比许多现有的抗肿瘤药物，开发CDK类小分子抑制剂应用于靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，能够降低继发的肿瘤发展的风险。
[0005]现有已公开的CDK类小分子抑制剂，多为CDK4/6抑制剂，例如已获批上市的CDK4/6抑制剂为：Palbociclib(辉瑞，2015年2月FDA获批，2018年9月CFDA获批)、Ribociclib(诺华，2017年3月FDA获批，尚未在CFDA获批)、Abemaciclib(礼来，2017年10月FDA获批，尚未在CFDA获批)。但，未曾有CDK9抑制剂的获批上市。
[0006]经检索，涉及Abemaciclib及围绕Abemaciclib进行结构修饰、改造的专利文献具体为：
[0007]公开号为WO 2010075074A1(中国同族为CN 102264725A)的专利文献中公开了结构式1的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系带取代基R4的含氮芳杂环。
[0008][0009]公开号为CN 105294683A的专利文献中公开了结构式2的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系B环，B环为对位取代(二取代)的苯环或含氮芳杂环。
[0010]其中环B选自：
[0011]公开号为WO 2016014904A1(中国同族为CN 106687454A)的专利文献中公开了结构式3和结构式4的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系嘧啶。
[0012][0013]前述几篇专利文献中，仅披露了部分化合物在酶学水平或细胞水平对CDK4、CDK6的活性抑制数据(IC
50
值)，未曾表明对CDK9也存在活性抑制。
[0014]此外，还检索到一篇涉及苯氨基嘧啶类衍生物的专利，即公开号为WO 2018019204A1(中国同族为CN 108602802A)的专利文献中公开了结构式5的化合物，其结构特点在于：与氨基嘧啶中的氨基相连的，系带取代基Y和R2的苯环。
[0015]其中Y为H或选自以下结构：
(带不饱和键双键或三键结构)。但，该专利系针对第三代EGFR抑制剂AZD9291的改进，其活性测试数据表明对EGFR及野生型EGFR有效，对CDK4、CDK6或CDK9是否有效无法知悉。
[0016]综上所述，如何开发出一种新CDK抑制剂，对CDK4、CDK6或CDK9的活性抑制效果更优于Abemaciclib，甚至在肺癌、脑胶质瘤、乳腺癌等特定肿瘤疾病上仍有效，并以此为基础上研制出具有自主知识产权的中国创新药，是本领域技术人员急需解决的技术难题。

技术实现思路

[0017]本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种结构全新的嘧啶胺类化合物，能够抑制CDK4、CDK6或CDK9激酶活性，具有显著的抗肿瘤活性。
[0018]为解决上述技术问题，本专利技术采取了以下技术方案：
[0019]一种嘧啶胺类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0020][0021]其中，W选自-(CH2)
n
O(CH2)
m-、-(CH2)
n
NH(CH2)
m-或-(CH2)
n
NHCO(CH2)
m-；
[0022]R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、卤代C
1-C6烷基或卤代C
1-C6烷氧基；
[0023]R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、卤代C
1-C6烷基、羟基、羧基、氰基、氨基、C
1-C6烷胺基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基；
[0024]R5、R6和R8各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷氧基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的5-12元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-(CH2)
n
OR
10
、-(CH2)
n
COR
10
、-(CH2)
n
COOR
10
、-(CH2)
n
CONHR
10
、-(CH2)
n
CONR
10
R
11
、-(CH2)
n
NHR
10
或-(CH2)
n
NR
10
R
11
；
[0025]且，R5和R6不同时为氢；
[0026]R9选自卤素、C
1-C6烷基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、氨基、羟基、羧基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基中的一种或几种；
[0027]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶胺类化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，W选自-(CH2)
n
O(CH2)
m-、-(CH2)
n
NH(CH2)
m-或-(CH2)
n
NHCO(CH2)
m-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、卤代C
1-C6烷基或卤代C
1-C6烷氧基；R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基、卤代C
1-C6烷基、羟基、羧基、氰基、氨基、C
1-C6烷胺基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基；R5、R6和R8各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷氧基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的5-12元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-(CH2)
n
OR
10
、-(CH2)
n
COR
10
、-(CH2)
n
COOR
10
、-(CH2)
n
CONHR
10
、-(CH2)
n
CONR
10
R
11
、-(CH2)
n
NHR
10
或-(CH2)
n
NR
10
R
11
；且，R5和R6不同时为氢；R9选自卤素、C
1-C6烷基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、氨基、羟基、羧基、氰基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基中的一种或几种；R
10
和R
11
各自独立地选自C
1-C6烷基、氨基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未取代的5-12元芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基；所述的3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基上的取代基选自氢、C
1-C6烷基、羟基或氨基；m和n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的嘧啶胺类化合物，其特征在于，为式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，W选自-(CH2)
n
O(CH2)
m-、-(CH2)
n
NH(CH2)
m-或-(CH2)
n
NHCO(CH2)
m-；R3和R4各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、C
1-C6烷氧基或卤代C
1-C6烷基；R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷基、卤代C
1-C6烷氧基、羟基、羧基、氰基、氨基、取代或未取代的3-10元环烷基、取代或未取代的3-10元杂环烷基、取代或未
取代的5-12元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-(CH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：楼金芳，冯恩光，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：