苯基脲类衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种苯基脲类衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐型等结构形式；制备这类化合物的方法；包含该类化合物的组合物及其治疗用途。本发明专利技术基于组胺H3受体配体出发，开发了一系列的结构新颖的苯基脲类衍生物，并对该类化合物进行了一系列相关的生物学试验，试验结果均表明该类化合物具有显著的H3受体拮抗活性，可作为先导分子用于预防或治疗与H3受体相关的疾病。关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
苯基脲类衍生物及其医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种苯基脲类衍生物及其医药用途，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐型等结构形式；制备这类化合物的方法；包含该类化合物的组合物及其治疗用途。

技术介绍

[0002]人类基因组计划之后，组胺受体家族已经扩展到四种不同的G蛋白偶联受体(GPCR)：H1、H2、H3和H4受体(Nature Review Drug Discovery,2005,4,107
‑
120)。组胺H3受体较大程度上在中枢神经系统中表达并且较小程度上在周围神经系统中表达。
[0003]组胺H3受体(H3R)在脑中广泛表达，主要表达于大脑皮质，海马，杏仁核，纹状体等这些与记忆认知能力密切相关的区域。用选择性拮抗剂/反向激动剂阻断这些受体，可以增加神经递质如乙酰胆碱，多巴胺或5
‑
羟色胺的释放，从而调节学习记忆、觉醒与睡眠等多种神经性行为(British Journal of Pharmacology,2008,154(6),1166
‑
1181)。
[0004]文献表明组胺H3受体配体可用于治疗认知障碍(British Journal of Pharmacology,2008,154(6),1166
‑
1181)、痴呆(Drug News Perspective,2010,23(2),99
‑
103)、注意缺陷多动障碍、肥胖症(Indian Journal of Pharmacology,2001,(33),17
‑
28)、精神分裂症(Biochemical Pharmacology,2007,73(8),1215
‑
1224)和疼痛(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2011,336(1),30
‑
37)。
[0005]目前组胺H3受体配体类化合物，主要分为4(5)位被取代的咪唑环类和非咪唑环类两大类。含有咪唑环的化合物具有低血脑屏障渗透、与细胞色素P
‑
450蛋白相互作用以及肝脏和眼毒性的缺点。非咪唑环类的代表化合物专利：
①
US20020177589A1公开了可用于调节新型组胺H3受体配体，该专利技术专利中的化合物可用于治疗阿尔茨海默症、认知障碍。该化合物中代表化合物为ABT
‑
239，在临床实验中具有严重的心脏副作用，使得临床实验终止。
②
WO2012114348A1公开了作为组胺H3受体配体的新型化合物，该专利技术化合物可用于治疗多种病症，例如认知障碍、痴呆等。在进入临床的药物中，治疗认知障碍的H3R拮抗剂/反向激动剂Samelisant(SUVN
‑
G3031)目前处于在研状态，目前临床二期适应症为发作性睡病。认知障碍适应症研究于2015
‑
2017年开展临床试验一期，后续无进展。
③
WO2014030170A1公开了作为组胺H3抑制剂的哒嗪酮衍生物，以及他们作为H3抑制剂的用途，它们的制备方法及其药物组合物。该专利技术化合物可用于治疗多种病症，例如认知障碍、睡眠/觉醒障碍、饮食障碍等。但是在进行临床实验时，PK/PD数据不理想，使得临床实验终止。
[0006]综上所述，目前虽然已公开了一些组胺H3受体配体类化合物，但是迄今为止，在该研发领域就一个获批上市的药物—Pitolisant(H3R拮抗剂/反向激动剂)，上市的适应症是嗜睡症。SUVN
‑
G3031等在研药物处于临床2期研究的仍是嗜睡症，认知障碍等神经系统疾病的临床研究已经宣告失败。
[0007]因此，亟需寻找和发现结构新颖、安全性高、药效优于Pitolisant、SUVN
‑
G3031等药物的新化学实体，用于预防或治疗与H3靶点相关的疾病，是本领域是技术人员尚未解决
的技术难题。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在提供一种结构全新的苯基脲类衍生物，可作为组胺H3受体配体化合物，用于预防或治疗与组胺H3受体相关的疾病。
[0009]为实现上述专利技术目的，本专利技术提供的技术方案具体如下：
[0010]一种苯基脲类衍生物，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
[0011][0012]式中：
[0013]X选自O或S；
[0014]m选自0、1、2、3、4、5或6；
[0015]A选自C1‑6烷基、
‑
NR
’
R”、取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种；杂环基、杂芳基上至少有一个取代基，取代基选自如下基团中的一种或几种：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基；
[0016]R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种，且R
’
、R”不同时为氢；
[0017]R1、R2各自独立的选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基；
[0018]R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种；
[0019]或，R3、R4与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构，苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；
[0020]或，R5、R6与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构；苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；
[0021]杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。
[0022]优选的，为具有如下结构通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐：
[0023][0024]式中：
[0025]X选自O或S；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯基脲类衍生物，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：式中：X选自O或S；m选自0、1、2、3、4、5或6；A选自C1‑6烷基、
‑
NR
’
R”、取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种；所述的杂环基、杂芳基上至少有一个取代基，取代基选自如下基团中的一种或几种：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基；R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种，且R
’
、R”不同时为氢；R1、R2各自独立的选自氢、C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
烷基或
‑
S(O)2‑
烷基；R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种；或，R3、R4与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构，所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；或，R5、R6与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构；所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；所述的杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。2.根据权利要求1所述的苯基脲类衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐：式中：X选自O或S；m选自0、1、2、3、4、5或6；A选自取代或未取代的5
‑
8元杂环基、取代或未取代的5
‑
8元杂芳基中的一种；所述的杂环基、杂芳基上至少有一个取代基，取代基选自如下基团中的一种或几种：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷
基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基、C1‑6烷氧基砜基、C1‑6烷氧基亚砜基、3
‑
6元环烷基、3
‑
6元杂环基、芳基、杂芳基；R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种；或，R3、R4与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构，所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；或，R5、R6与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构；所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；所述的杂环基、杂芳基、苯并杂环中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，为具有如下结构通式
Ⅱ‑
1的化合物或其药学上可接受的盐：m选自1、2、3、4、5或6；A选自取代或未取代的6元杂环基、取代或未取代的6元杂芳基中的一种；所述的杂环基、杂芳基上至少有一个取代基，取代基选自如下基团中的一种或几种：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基；R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、氨基、羟基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基中的一种或几种；所述的杂环基、杂芳基中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。4.根据权利要求1所述的苯基脲类衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式Ⅲ的化合物或其药学上可接受的盐：式中：m选自1、2、3、4、5或6；R
’
、R”各自独立的选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氨基、羟基、羧基、羰基、酰胺基、氰基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氧基羟基、C1‑6烷氧基氨基、C1‑6烷氧基酰胺基中的一种或几种，且R
’
、R”不同时为氢；R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜
基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种；或，R3、R4与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构，所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；或，R5、R6与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构；所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；所述的苯并杂环中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。5.根据权利要求1所述的苯基脲类衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式IV的化合物或其药学上可接受的盐：式中：A选自C1‑6烷基；R3、R4、R5、R6各自独立的选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氨基、羟基、氰基、酰胺基、砜基、亚砜基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷基羟基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基酰胺基、C1‑6烷基砜基、C1‑6烷基亚砜基中的一种或几种；或，R3、R4与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构，所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；或，R5、R6与各自连接的苯环上碳原子共同形成取代或未取代的苯并双环结构；所述的苯并双环结构包括但不限于苯并杂环；所述的苯并杂环中含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O或S。6.一种苯基脲类衍生物，为具有如下结构的化合物、同分异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐：1
‑
(4
‑
((1
‑
环丁基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑3‑
环戊基脲；1
‑
(4
‑
((1
‑
环丁基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑3‑
环己基脲；1
‑
(4
‑
((1
‑
环丁基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑3‑
(2
‑
吗啉基乙基)脲；1
‑
(4
‑
((1
‑
环丁基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑3‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)脲；1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯恩光，秦晋晶，金利锋，金泽武，李园园，熊晓红，雷少伟，沈锡明，楼金芳，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：