一种雷芬那辛杂质II及其制备方法技术

本发明专利技术属于雷芬那辛领域，该发明专利技术公开一种雷芬那辛杂质II及其制备方法，该方法以化合物I哌啶

【技术实现步骤摘要】
一种雷芬那辛杂质II及其制备方法


[0001]本专利技术涉及雷芬那辛，具体涉及一种雷芬那辛杂质II的制备方法。

技术介绍

[0002]2018年11月，美国食品和药物管理局(FDA)批准雷芬那辛(Revefenacin)吸入溶液用于慢性阻塞性肺病的维持治疗。雷芬那辛分子式为C
35
H
43
N5O4，分子量为597.75，结构式如下式(I)所示。
[0003][0004]美国FDA给予雷芬那辛排他性保护期至2023年1月9日期满。相应中国专利CN1930125也已授权，专利期至2025年3月10日。通过查阅文献可知目前主要有2条雷芬那辛的工艺合成路线：
[0005][0006]雷芬那辛的合成路线1(广州化工Guangzhou Chemical Industry 2022,50(7))
[0007][0008]雷芬那辛的合成路线2(中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2021,52(9))。
[0009]雷芬那辛临床主要用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿
伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防，国内外的需求很大，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对API(原料药)中未确认或毒性未定杂质的限定通常低于0.1％。若API中相关杂质含量大于0.1％，则需要对这些杂质进行深入研究，以确保得到符合药用标准、安全有效的药物制剂原料药。
[0010]雷芬那辛作为原料药可能包含多种来源的杂质，这些杂质有些是由于原料药储存中产生，有些是自身降解产生，有些是来源于制备方法产生，包括但不限于未反应的起始原料、合成副产物、已经降解产物等，这些杂质给人类安全用药带来隐患。申请人前期通过液质联用(LCMS)检测手段分析雷芬那辛中发现一个全新的杂质II(含量大于0.1％)，同时尚未有文献报道该杂质的制备方法。因此，找到一种合成路线简单、容易分离纯化制备雷芬那辛杂质II的制备方法，对于完善一致性评价，提高产品质量，确保人类安全用药具有重要意义。

技术实现思路

[0011]专利技术目的：本专利技术提供了一种雷芬那辛杂质II的制备方法，该方法合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强。
[0012]技术方案：本专利技术采用如下技术路线：
[0013]一种雷芬那辛杂质II，结构式如式II所示
[0014][0015]所述的一种雷芬那辛杂质II的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：
[0016][0017]化合物I与缩合剂HATU、三乙胺反应获得雷芬那辛杂质II；
[0018]具体而言：
[0019]将化合物I溶于有机溶剂中，加入缩合剂HATU，以及三乙胺，随后在25℃下搅拌反应，TLC检测直至化合物I消失，减压浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1，纯化得雷芬那辛杂质II。
[0020]其中，步骤S1中化合物I的合成中所用有机溶剂为DMF，化合物I与HATU以及三乙胺的摩尔比为1:1.5：2。
[0021]有益效果
[0022]本专利技术发现一种全新的化合物(雷芬那辛杂质II)，其结构未见文献报道，另外10μ
M雷芬那辛杂质II对HEK293细胞具有较强细胞毒性作用(97.31％)，提示该杂质具有潜在人体毒性的风险，因此需要在生产过程中严格管控。此外，本专利技术提供了一种雷芬那辛杂质II的制备方法，该合成路线设计合理，后处理简单，反应条件温和，可操作性强。本专利技术制备得到的雷芬那辛杂质II，可作为雷芬那辛成品检测分析的杂质标准品，从而提升雷芬那辛成品检测分析对杂质II的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高雷芬那辛成品质量。更进一步的，申请人发现，在雷芬那辛杂质II合成过程中，通过加入3当量HOBT可以完全抑制杂质II的生成，在工业化生产过程中，可通过加入HOBT规避该杂质生成所带来的安全风险。
附图说明
[0023]图1为实施例1制备的雷芬那辛杂质II的LCMS检测谱图；
[0024]图2为实施例1制备的雷芬那辛杂质II的HNMR检测谱图。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本专利技术进行进一步详细说明。本专利技术中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0026]本专利技术的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
[0027]本专利技术实施例中混合溶剂以体积比计。
[0028]HATU全称为O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸盐，CAS号：148893
‑
10
‑
1，购自上海皓鸿生物医药科技有限公司。
[0029]HOBT全称为1
‑
羟基苯并三唑，CAS号：2592
‑
95
‑
2，购自上海毕得医药科技股份有限公司。
[0030]实施例1：
[0031]本专利技术的实施例1提供了一种雷芬那辛杂质II的制备方法，其合成路线如下：
[0032][0033]具体采用如下方法制备：
[0034]向50ml单口瓶中加入化合物I(1.00g,3.37mmol)、HATU(1.92g,5.06mmol)、三乙胺(682.88mg，6.75mmol)、DMF(20ml),室温搅拌至澄清,25℃反应3h。TLC和LCMS监控至反应完毕后，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得白色固体中间体II(1.2g,收率:89.92％)。ESI
‑
MS(m/z):395.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,3H),7.15(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.07(dd,J＝10.8,4.1Hz,1H),6.74(s,1H),4.92
–
4.82(m,1H),3.33(s,2H),3.15(s,2H),2.78(s,12H),1.93
(s,2H),1.72(s,2H)，见图1和图2。
[0035]实施例2：
[0036]本专利技术的实施例2提供了一种避免雷芬那辛杂质II生成的控制方法，其控制方法如下：
[0037][0038]具体控制方法：
[0039]向50ml单口瓶中加入化合物I(1.00g,3.37mmol)、HATU(1.92g,5.06mmol)、HOBT(1.37g,10.12mmol)、三乙胺(682.88mg，6.75mmol)、DMF(20ml本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷芬那辛杂质II，结构式如式II所示：2.根据权利要求1所述的一种雷芬那辛杂质II的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：化合物I与缩合剂HATU、三乙胺反应获得雷芬那辛杂质II。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于将化合物I溶于有机溶剂中，加入缩合剂HATU，以及三乙胺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：程斌斌，刘志平，王綮，於宙，宋学攀，董海莉，
申请(专利权)人：斯坦德药典标准物质研发湖北有限公司，
类型：发明
国别省市：