【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及tapinarof的合成方法，具体涉及一种制备tapinarof的新方法。
技术介绍
1、mavacamten(商品名)是一种“first-in-class”的芳香烃受体调节剂，在调节自身免疫反应方面起到重要的作用，fda于2022年5月23日批准其上市，用于成人斑块型银屑病的局部治疗。其cas登记号为79338-84-4，结构式如下所示。
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3、目前仅有专利us20080255245报道了tapinarof的合成路线，如下所示，起始原料3,5-二羟基苯甲酸，经过6步化学反应制备得与tapinarof。
4、
5、上述技术路线存在以下缺陷：1)反应步骤中，多次用到监管剧毒危化品，如硫酸二甲酯、四氢铝锂、钠氢、有机铬试剂、三溴化硼等，使用和运输便捷性差，对人体和环境均有较大伤害，不利于放大反应的进行；2)反应条件苛刻，反应时间长，如第二步上异丙基过程需要历时7天，最后脱甲基步骤需要在-78℃进行；3)反应总收率仅为26.8％，原子经济性差，且后处理复杂，产生较多废液，不利于环保和工业化生产要求。
技术实现思路
1、为克服上述技术路线中收率低，同时使用剧毒监管危化品，不利于环保和工业化生产的缺陷，本专利技术提供了一种tapinarof合成的新方法，采用如下技术路线：
2、
3、包括如下操作步骤：
4、s1:化合物ii的合成
5、将化合物i溶于二氧六环中，加入异丙基三氟硼酸钾
6、s2：化合物iii的合成
7、将化合物ii溶于2-甲基四氢呋喃中，加入叔丁醇钾，苄基磷酸二乙酯，反应得化合物iii；
8、s3：tapinarof的合成
9、将化合物iii溶于乙醇中，加入乙硫醇钠，搅拌反应，经酸化、重结晶工序得到tapinarof。
10、其中，步骤s1中反应温度80oc，化合物i：异丙基三氟硼酸钾：三二亚苄基丙酮二钯的摩尔比为1:1：0.05
11、其中，步骤s2中化合物ii：叔丁醇钾：苄基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2：1，反应温度为70oc。
12、其中，步骤s3中反应温度为70oc；化合物iii：乙硫醇钠的摩尔比为1:3；酸化溶液为浓盐酸，重结晶溶剂为乙醇。
13、有益效果
14、1、本专利技术采用与现有技术完全不同起始物，化合物i进行suzuki反应时，由于溴的空间位阻较大，采用常规偶联反应条件，很难制备得所需目标产物，为此，专利技术人通过实验条件测试，得出采用异丙基三氟硼酸钾，三二亚苄基丙酮二钯，氮气保护反应，可高收率制备得化合物ii，其中重要的考虑就是异丙基三氟硼酸钾这个空间位阻小的化合物，很显然普通的异丙基取代物无法实现本专利技术的目的。
15、2、本专利技术其总收率为81.9％，纯度为100％，远高于现有技术路线的总收率(26.8％)，产生了出人意料技术效果，非常适合工业化生产。
16、3、本专利技术提供了制备tapinarof的新方法，该方法避免监管剧毒危化品，如硫酸二甲酯、四氢铝锂、钠氢、有机铬试剂、三溴化硼等，极大地降低了对人体及环境的危害。
17、4、本专利技术的该方法路线简短、原料廉价易得且反应条件温和，原子经济性较好。
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1.一种Tapinarof的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S1中反应温度80℃，化合物I：异丙基三氟硼酸钾：三二亚苄基丙酮二钯的摩尔比为1:1：0.05。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S2中化合物II：叔丁醇钾：苄基磷酸二乙酯的摩尔比为1:2：1，反应温度为70℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S3中反应温度为70℃；化合物III：乙硫醇钠的摩尔比为1:3；酸化溶液为浓盐酸，重结晶溶剂为乙醇。
【技术特征摘要】
1.一种tapinarof的合成方法，其特征在于，按如下步骤实现：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中反应温度80℃，化合物i：异丙基三氟硼酸钾：三二亚苄基丙酮二钯的摩尔比为1:1：0.05。
3.根据权利要求1所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟荣斌，程斌斌，陈川，柳文博，王洁芳，
申请(专利权)人：斯坦德药典标准物质研发湖北有限公司，
类型：发明
国别省市：
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