雷芬那辛氧化杂质及其制备方法技术

本发明专利技术公开雷芬那辛氧化杂质及其制备方法，该方法以哌啶

【技术实现步骤摘要】
雷芬那辛氧化杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及雷芬那辛，具体涉及雷芬那辛氧化杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]2018年11月，美国食品和药物管理局(FDA)批准雷芬那辛(Revefenacin)吸入溶液用于慢性阻塞性肺病的维持治疗。雷芬那辛分子式为C
35
H
43
N5O4，分子量为597.75，结构式如下式所示。
[0003][0004]雷芬那辛临床主要用于慢性阻塞性肺病的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防，国内外的需求很大，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对API(原料药)中未确认或毒性未定杂质的限定通常低于0.1％。若API中相关杂质含量大于0.1％，则需要对这些杂质进行深入研究，以确保得到符合药用标准、安全有效的药物制剂原料药。
[0005]雷芬那辛作为原料药可能包含多种来源的杂质，这些杂质部分是由于原料药储存中产生，部分是自身降解产生，部分是来源于制备方法产生，综上杂质包括未反应的起始原料、合成副产物、已经降解产物等，这些杂质给人类安全用药带来隐患。申请人前期通过氧化降解实验发现2个全新的结构
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雷芬那辛氧化杂质，化学结构上属于同分异构体，液质联用(LCMS)检测手段分析杂质含量大于0.1％，同时尚未有文献报道该杂质的制备方法。根据ICHM7指导原则可知，氮氧化物氧化杂质作为一类潜在的遗传毒性杂质，具有较高的致突变风险。因此，找到一种合成路线简单、容易分离纯化制备雷芬那辛氧化杂质I和II的制备方法，对于完善一致性评价，提高产品质量，确保人类安全用药具有重要意义。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：本专利技术提供了雷芬那辛氧化杂质及其制备方法，该方法合成路线设计合理，可操作性强。
[0007]技术方案：本专利技术采用如下技术路线：
[0008]雷芬那辛氧化杂质I，结构式如下所示：
[0009][0010]所述的一种雷芬那辛氧化杂质I的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：
[0011][0012]步骤一：23.62mmol S1，47.24mmol S2，35.43mmolNa2CO3，200ml DMF做溶剂，升温至80℃，反应4h，得白色固体S3；
[0013]步骤二：15.78mmol S3,200ml乙醇，1.4g钯碳，两滴氨水，氢气气氛下反应16h，得黄色油状S4；
[0014]步骤三：9.90mmol S4，11.88mmol(Boc)2O，19.80mmol Et3N，40ml DCM，室温搅拌4h,淡黄色固体S5；
[0015]步骤四：7.72mmol S5，9.26mmol m
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CPBA，30ml MeOH，室温反应4h，得S6；
[0016]步骤五：3.62mmol S6,2.4mmol盐酸二氧六环溶液,30ml DCM，室温反应16h，得黄色油状S7；
[0017]步骤六：2.71mmol S7，3.25mmol S8，溶于甲醇中，室温搅10
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20min后，向其中加入2.71mmol CDI，室温反应16h，得白色固体化合物I；
[0018]雷芬那辛氧化杂质II，结构式如下所示：
[0019][0020]所述的一种雷芬那辛氧化杂质II的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：
[0021][0022]步骤一：2.67mmol S8，3.2mmol m
‑
CPBA，30ml MeOH，室温搅拌4h，得白色固体S9；
[0023]步骤二：1.80mmol S9，1.98mmol S4，30ml MeOH，室温搅拌10
‑
20min后，加入1.80mmol CDI，反应16h得白色固体化合物II。
[0024]所述的雷芬那辛杂质在药品质量控制或药品研究中作为对照品的应用。
[0025]所述的雷芬那辛杂质在制备细胞毒性药物中应用。
[0026]有益效果
[0027]本专利技术发现一种全新的化合物(雷芬那辛氧化杂质I和II)，其结构未见文献报道；此外本专利技术提供了一种雷芬那辛氧化杂质I和II的制备方法，该合成路线设计合理，可操作性强。另外本专利技术发现雷芬那辛氧化杂质I和II对HEK293细胞(正常细胞)具有较强细胞毒性作用，提示该杂质具有潜在人体毒性的风险，因此需要在生产过程中严格管控。本专利技术制备得到的雷芬那辛氧化杂质I和II，可作为雷芬那辛成品检测分析的杂质标准品，从而提升雷芬那辛成品检测分析对氧化杂质I和II的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高雷芬那辛成品质量。
附图说明
[0028]图1为实施例1氧化降解雷芬那辛的LCMS检测谱图；
[0029]图2为实施例2制备的雷芬那辛氧化杂质I的LCMS检测谱图；
[0030]图3为实施例2制备的雷芬那辛氧化杂质I的HNMR检测谱图；
[0031]图4为实施例3制备的雷芬那辛氧化杂质II的LCMS检测谱图；
[0032]图5为实施例3制备的雷芬那辛氧化杂质II的HNMR检测谱图。
具体实施方式
[0033]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本专利技术进行进一步详细说明。本专利技术中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0034]本专利技术的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS或NMR)进行监测，一般以原料消失时为反应终点。
[0035]实施例1：
[0036]申请人通过氧化降解实验(实验条件：甲醇作溶剂，m
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CPBA作为氧化剂，25℃反应4小时)考察雷芬那辛稳定性，检测发现如下情况：
[0037]如图1所示，出峰时间为8.592min和8.761min显示2个主峰，综合反应机理和质谱结果,推测该化合物结构可能为雷芬那辛氧化杂质I和II。
[0038]实施例2：雷芬那辛氧化杂质I的制备方法
[0039]本实施例提供雷芬那辛氧化杂质I的制备方法，其合成路线如下反应式所示：
[0040][0041]具体采用如下方法制备：
[0042]步骤一：向500ml单口瓶中加入S1(7g,23.62mmol),S2(11.49g,47.24mmol),Na2CO3(3.75g,35.43mmol),DMF(200ml)做溶剂，升温至80℃，反应4h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应结束后，EA/H2O(比例1/5)洗萃2次后，食盐水洗一次，旋干，过柱子得白色固体S3(7g,产率：66.81％),ESI
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MS(m/z):444.4。
[0043]步骤二：向500ml单口瓶中加入S3(7g,15.78mmol),乙醇(200ml),钯碳(1.4g),氨水两本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.雷芬那辛杂质，其特征在于，所述的杂质为如下结构：2.根据权利要求1所述的雷芬那辛杂质的制备方法，其特征在于，其中化合物I由如下步骤制备而成：步骤一：23.62mmol S1，47.24mmol S2，35.43mmolNa2CO3，200ml DMF做溶剂，升温至80℃，反应4h，得白色固体S3；步骤二：15.78mmol S3,200ml乙醇，1.4g钯碳，两滴氨水，氢气气氛下反应16h，得黄色油状S4；步骤三：9.90mmol S4，11.88mmol(Boc)2O，19.80mmol Et3N，40ml DCM，室温搅拌4h,淡黄色固体S5；步骤四：7.72mmol S5，9.26mmol m
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CPBA，30ml MeOH，室温反应4h，得S6；步骤五：3.62mmol S6,2.4mmol盐酸二氧六环溶液,30ml ...

【专利技术属性】
技术研发人员：程斌斌，王綮，刘志平，黄栋，宋学攀，董海莉，
申请(专利权)人：斯坦德药典标准物质研发湖北有限公司，
类型：发明
国别省市：