药物化合物的晶型制造技术

本发明专利技术涉及化合物(I)的晶型和制备化合物(I)的晶型的方法。本发明专利技术还提供了包含化合物(I)的晶型的药物组合物。此外，本发明专利技术涉及将化合物(I)的该晶型用作药物以及用于治疗涉及异常水平的葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂的疾病的方法。的疾病的方法。的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物化合物的晶型


[0001]本专利技术涉及化合物(I)的晶型，
[0002][0003]本专利技术还涉及制备化合物(I)的晶型的方法以及包含化合物(I)的晶型的药物组合物。此外，本专利技术涉及将化合物(I)的该晶型用作药物以及用于治疗涉及异常水平的葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂的疾病的方法。

技术介绍

[0004]当将化合物用于药物用途时，该化合物的晶体状态可能很重要。这是因为化合物的晶体状态的形态学、颗粒尺寸、多晶型、溶剂化或水合可能影响药剂的过滤、流动、压片、溶解和生物利用度。
[0005]脱氧野尻霉素衍生物是药物化学和药物发现中的重要的一类分子。N
‑
(羟乙基)
‑
脱氧野尻霉素作为用于2型糖尿病的抗糖尿病剂以米格列醇销售。米格列醇还充当多种肠糖苷酶(麦芽糖酶、蔗糖和乳糖酶)的广谱抑制剂(Hillebrand等，Diabetes，1986，第35卷，A93
‑
A93)(Scott和Spencer，Drugs，2000，第59卷，521
‑
549)。
[0006]N
‑
丁基
‑
脱氧野尻霉素(miglustat，)被开发为葡糖神经酰胺合酶(也称为神经酰胺葡糖基转移酶，EC 2.4.1.80，UniProt代码：Q16739)的抑制剂，并且在临床上用于治疗患有溶酶体贮积症、戈谢病(Platt等，J.Biol.Chem.，1994，第269卷，8362
‑
8365)(Cox等，Lancet，2000，第355卷，1481
‑
1485)和尼曼
‑
皮克C型病(Pineda等Orphanet J.Rare Dis.，2018，第13卷，140)的患者。
[0007]WO2015/147639A1描述了脱氧野尻霉素的新衍生物，包括化合物(I)，
[0008][0009]其在治疗与异常水平的细胞溶质或溶酶体葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂相关的疾病方面是有效的。化合物(I)是葡糖神经酰胺合酶和非溶酶体葡糖神经酰胺酶(non
‑
lysosomal glucosylcerebrosidase，GBA2，UniProt代码：Q9HCG7)的有效双重抑制剂。
[0010]可用于治疗异常水平的葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂的治疗性化合物通常以片剂形式施用。当制备用于以这样的片剂使用的药物组合物和制剂时，非常期望具有具备低水平吸湿性和/或低水平潮解性的治疗性化合物的晶型，从而允许化合物被压制成期望的形状或尺寸。
[0011]此外，治疗性化合物的相对高的熔点(通常大于约80℃)有利于抗分解，从而促进治疗性化合物的储存并延长保质期，这对于任何药剂都是期望的。
[0012]在考虑药剂的处理、制造和储存时，治疗性化合物不吸湿或基本上不吸湿也是特别有益的。如果药剂示出吸湿特性，则可能出现许多问题，例如：
[0013]·
难以通过粉碎将材料减小成小颗粒或粉末；
[0014]·
不需要的水分阻碍适当的反应并形成不需要的最终产品，这导致品质最低且保质期缩短；
[0015]·
制造期间产生软的片剂，或者水分渗入到包装内；
[0016]·
粉末粘附至传送带，这可能影响灌装过程。
[0017]因此，期望具有不吸湿或基本上不吸湿的治疗性化合物的晶型。
[0018]先前未报道过化合物(I)的晶型。因此，存在对稳定和/或不潮解的化合物(I)的晶型的需要，其优选基本上不吸湿和/或具有相对高的熔点。

技术实现思路

[0019]在第一方面中，本专利技术提供了化合物(I)的晶型，
[0020][0021]除非有明确的相反指示，否则如本文中限定的每个方面或实施方案都可以与任何其他方面或实施方案组合。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可以与被指示为优选或有利的任何其他一个或更多个特征组合。
[0022]在另一个方面中，本专利技术提供了包含如本文所述的化合物(I)的晶型的药物组合物。
[0023]在另一个方面中，本专利技术提供了如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的药物组合物，用于在治疗中的用途。
[0024]在另一个方面中，本专利技术提供了如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的
药物组合物，用于作为药物的用途。
[0025]本专利技术的另一个方面涉及如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的药物组合物，用于在治疗涉及异常水平的葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂的疾病中的用途。
[0026]在另一个方面中，本专利技术提供了如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的药物组合物，用于在治疗尼曼
‑
皮克C型病中的用途。
[0027]在另一个方面中，本专利技术提供了治疗人或动物患者涉及异常水平的葡糖神经酰胺和/或较高水平的鞘糖脂的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的药物组合物。
[0028]在另一个方面中，本专利技术提供了治疗人或动物患者的尼曼
‑
皮克C型病的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物(I)的晶型或如本文所述的药物组合物。
[0029]在另一个方面中，本专利技术提供了制备如本文所述的化合物(I)的晶型的方法，包括使化合物(I)的样品与溶剂接触。
[0030]在另一个方面中，本专利技术提供了通过进行如本文所述的方法获得的化合物(I)的晶型。
[0031]在另一个方面中，本专利技术提供了化合物(I)的游离碱制备化合物(I)的晶型的用途。
[0032]在另一个方面中，本专利技术提供了制备化合物(I)的晶型的方法，包括使化合物(I)的游离碱结晶。
[0033]在另一个方面中，本专利技术提供了通过包括使化合物(I)的游离碱结晶的制备化合物(I)的晶型的方法获得的化合物(I)的晶型。
[0034]根据本专利技术的化合物的其他优选实施方案出现在整个说明书中并且特别是实施例中。
[0035]本专利技术人出乎意料地发现了稳定且不潮解的化合物(I)的晶型。本专利技术具有另外的有利特性，例如相对高的熔点和基本上没有吸湿性。
[0036]出乎预料地，本专利技术人另外发现了在水中示出良好的溶解性的化合物(I)的晶型。这些特性使得本专利技术的晶型特别适用于在药物组合物中使用。
[0037]治疗性化合物的结晶通常涉及使用不同的盐。通常，盐容易进行结晶，并且所得物质促进治疗性化合物的后续结晶。出于该原因，使用盐通常是用于使治疗性化合物结晶的优选方法。因此，出乎意料的是，本专利技术人发现了化合物(I)的结晶游离碱形式。
[0038]由于任何治疗性化合物的结晶游离碱形式不需要存在抗衡离子，因此游离碱晶型粉末中治疗化合物的浓度通常高于相应的盐形式，这是非常有益的，因为其降低了制造治疗性化合物的成本。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物(I)的晶型，2.根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型为结晶游离碱。3.根据权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型在X射线粉末衍射图中显示以2θ值表示的在17.8
±
0.2
°
处的反射，其中所述在17.8
±
0.2
°
处的反射为所述X射线粉末衍射图中的四个最强反射之一。4.根据权利要求3所述的晶型，在X射线粉末衍射图中还显示以2θ值表示的在4.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
、22.4
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
中的一者或更多者处的一个或更多个反射。5.根据权利要求1至4中任一项所述的晶型：(a)具有89℃至96℃的熔点；和/或(b)其中所述晶型基本上不吸湿。6.根据权利要求1或权利要求2所述的晶型，其中所述晶型在X射线粉末衍射图中显示以2θ值表示的在16.9
±
0.2
°
处的反射，其中所述在16.9
±
0.2
°
处的反射为所述X射线粉末衍射图中的四个最强反射之一，任选地其中所述晶型在X射线粉末衍射图中还显示以2θ值表示的在15.2
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、16.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：阿扎法罗斯私人有限公司，
类型：发明
国别省市：