一种卡瑞斯汀的盐及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种卡瑞斯汀的盐及用途，涉及药物化学领域，解决现有技术中卡瑞斯汀固体形态差、杂质多、不稳定、不易提纯、不易放大合成，不适用于药用等问题。本发明专利技术的卡瑞斯汀盐包括但不限于酸盐或碱盐，尤其包括钾盐、钠盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本发明专利技术的卡瑞斯汀的盐具备制备组胺H1受体拮抗剂的药物中的用途。本发明专利技术的卡瑞斯汀盐，容易提纯、稳定性高、工艺简单且易工业化生产等特点，并且具有较好的引湿性特征，方便储存；同时本发明专利技术的盐可快速进入体内发挥药效作用，口服吸收好，安全性及个体差异均优于依巴斯汀，是一种很有发展前途的抗过敏性疾病的药物。抗过敏性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种卡瑞斯汀的盐及其用途
[0001]本申请主张2022年5月6日申请的专利技术名称为“一种卡瑞斯汀的盐及其用途”、专利号为CN202210486129.2的专利技术专利的优先权，特此以引用的方式明确并入本文中。


[0002]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种卡瑞斯汀的盐及用途。

技术介绍

[0003]过敏性疾病（anaphylactia）又称变态反应性疾病，指由接触致敏物质引起过敏反应或变态反应的疾病。目前临床上常见的过敏性疾病主要包括过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性眼结膜炎，以及过敏性的胃肠道疾病等等。过敏反应是指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。近年来，中国过敏性疾病的发病率呈持续上升趋势，我国过敏性疾病的发病率接近40%。以过敏性鼻炎为例，过敏性鼻炎是发病率最高的疾病，截止目前不完全统计全球患病人数已超过5亿。过敏性鼻炎主要表现为鼻塞、鼻痒、流鼻涕、打喷嚏等。过敏性疾病症状长期、反复发作，如未能及时预防或干预治疗，可能影响患者的睡眠、社交、工作等生活质量。
[0004]组胺H1受体拮抗剂是预防和治疗过敏性疾病常用的一类药物，从发展历程上分，主要分为三代。第一代如氯苯那敏、异丙嗪、苯海拉明、赛庚啶，药物作用时间短、同时具有中枢抑制和镇静作用，表现出嗜睡、癫痫、皮疹、过敏性休克等不良反应。第二代如氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、阿司咪唑和特非那定，具有长效、非镇静作用；其中阿司咪唑和特非那定已被发现可延长 QTc 间期，并且在极少数情况下会在过量或其他特定条件下引起心律失常，现监管机构已撤销对它们的批准。第三代以咪唑斯汀、地氯雷他定、左西替利嗪为代表，其中咪唑斯汀具有独特的抗组胺和抗其它炎症介质的双重作用；地氯雷他定为氯雷他定的活性代谢物，解决了氯雷他定个体差异大的问题；左西替利嗪是西替利嗪的单一异构体。
[0005]依巴斯汀片属于第二代组胺H1受体拮抗剂，是一种强效、长效、高选择性的组胺H1受体阻断剂，并且对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用，能选择性地阻断组胺H1受体，且无镇静作用，用于治疗各种过敏性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等。口服给药后，依巴斯汀被快速吸收，大部分经强烈的肝首过效应而代谢。其主要经过两条路线代谢，一条是在CYP3A酶的作用下脱烷基，生成脱烷基依巴斯汀代谢产物；另一条代谢路线是在CYP2J2酶的作用下生成羟基依巴斯汀代谢产物，羟基依巴斯汀再通过CYP2J2和CYP3A4酶的氧化作用生成一种酸性代谢产物卡瑞斯汀（Carebastine）。依巴斯汀及其代谢物卡瑞斯汀，均不进入中枢，无不良中枢神经作用和抗胆碱能作用。
[0006]尚未报道，并且没有证据表明与依巴斯汀治疗相关的 QTc 间期延长。因此，每日一次依巴斯汀为目前用于季节性和常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的一线治疗的其他第二代抗组胺药提供了一种有效且耐受良好的替代品。与第一代H1受体拮抗剂相比，依巴斯汀未见明显的心脏及精神运动系统异常。但是，由于依巴斯汀口服起效时间在1~4小
时，故不适用于急性过敏性疾病如急性寻麻疹、哮喘等的紧急治疗。
[0007]目前临床上起效较快的组胺H1受体拮抗剂仅有左西替利嗪和西替利嗪。左西替利嗪和西替利嗪相较依巴斯汀更易进入中枢，临床上表现出嗜睡、头痛。因此，临床上急需可用于急性过敏性疾病患者如急性寻麻疹、哮喘患者的无镇静作用的、起效快的组胺H1受体拮抗剂。
[0008]卡瑞斯汀是依巴斯汀的体内活性代谢产物，其结构式如式I所示： 。
[0009]同依巴斯汀一样，卡瑞斯汀对组胺H1受体具有很强的选择性拮抗作用，能抑制组胺释放，对中枢神经系统的H1受体拮抗作用和抗胆碱作用很弱。以卡瑞斯汀直接入药，可以有效解决依巴斯汀口服起效时间慢的问题。但卡瑞斯汀没有很好的固体形态，导致卡瑞斯汀无法满足药学要求：固体形态差制剂无法稳定使用，不易纯化、无法放大生产，质量不可控，不适合药用，故目前还没有卡瑞斯汀上市药品。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的之一在于，提供一种卡瑞斯汀的盐，解决现有技术中卡瑞斯汀固体形态差、杂质多、不稳定、不易提纯、不易放大合成，不适用于药用等问题。
[0011]本专利技术的目的之二在于，提供一种卡瑞斯汀的盐的用途。
[0012]本专利技术的目的之三在于，提供一种包含卡瑞斯汀的盐的组合物。
[0013]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种卡瑞斯汀药学上可接受的盐，所述盐为卡瑞斯汀与酸所形成的酸盐，或与碱所形成的碱盐。
[0014]本专利技术的部分实施方案中，上述酸盐为无机酸盐或有机酸盐。
[0015]进一步地，上述无机酸盐选自硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐。
[0016]进一步地，上述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4
‑
硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2
‑
丁炔酸盐、2
‑
羟基
‑
乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L
‑
酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2
‑
乙烷基二磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔
‑
1,4
‑
二酸盐、己炔
‑
1,6
‑
二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L
‑
天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L
‑
谷氨酸盐、2
‑
苯氧基苯甲酸盐、2
‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2
‑
羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖
酸盐、庚酸盐、己酸盐、2
‑
羟基
‑
乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2
‑
乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述盐为卡瑞斯汀与酸所形成的酸盐或卡瑞斯汀与碱所形成的碱盐。2.根据权利要求1所述的卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述酸盐包含无机酸盐或有机酸盐；优选地，所述有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、萘
‑1‑
磺酸盐、或萘
‑2‑
磺酸盐。3.根据权利要求2所述的，卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。4.根据权利要求1所述的卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述碱盐包含碱金属盐、取代或未取代的铵盐、胺盐、碱性氨基酸盐、或取代或未取代的吡啶盐；优选地，所述碱盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐或锌盐。5.根据权利要求4所述的卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述碱盐选自钾盐或钠盐。6.根据权利要求1~5任意一项所述的卡瑞斯汀的盐，其特征在于，所述卡瑞斯汀的盐为单盐或者复盐，单盐中卡瑞斯汀和盐根的摩尔比为1：1~2：1，复盐中卡瑞斯汀和盐根的摩尔比为1：4~4：1。7.根据权利要求1~6任意一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾燕群，周广林，付海霞，牟霞，
申请(专利权)人：成都施贝康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：