一种喹诺酮骨架及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种喹诺酮骨架，其结构式如下：

A Kind of Quinolone Skeleton and Its Synthesis Method

The invention discloses a quinolone skeleton, which has the following structure:

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮骨架及其合成方法
本专利技术属于有机化合物以及有机合成
，具体涉及一种喹诺酮骨架及其合成方法。
技术介绍
喹啉骨架有着特殊的结构，广泛存在于许多天然产品和具有多种生物活性的药物分子中。其中，2,3-二羟基-4-喹诺酮衍生物，又称氮杂萘醌，是一类新型抗肿瘤药物，它们可以作为合成一系列喹诺酮衍生物的关键中间体，尤其是四氢喹啉。因此，开发有效的策略来构建此结构已经受到了相当大的关注。一般来说，已知的构建此骨架的主要策略是选择依赖于过渡金属(TM)催化的分子间1,4-共轭加有机金属试剂到4-喹诺酮，其中3个合成步骤和昂贵的过渡金属是必需的。众所周知，药物相关化合物的氟化类似物往往具有有利于药物开发的特性，如改善亲脂性、电负性、生物利用度和代谢稳定性。目前，大约30％的农用化学品和20％的药物含有氟。目前含氟喹诺酮类物质一般是碳原子上含有单个氟原子，同一个碳原子上含有多个氟原子的喹诺酮暂时未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有CF2结构，产率高，工艺简单的喹诺酮骨架及其合成方法。本专利技术这种喹诺酮骨架，其结构式如下：其中：R1为Br、Ph、4-OMePh、2-MePh、C6H3F2、4-ClPh、4-COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种；R2为乙酰基、苄基、烯丙基、烯丙酰基、2-丁烯基和5-戊烯基中的一种。本专利技术这种喹诺酮骨架的合成方法，包括以下步骤：1)将原料、氟化试剂和醋酸钠按一定比例混合，接着加入丙酮和水的混合溶剂，然后在设定温度下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液。2)将步骤1)中的反应液过色谱柱进行纯化，得到白色固体，烘干后，即得喹诺酮骨架。合成路线如下：所述步骤1)中，原料、氟化试剂和醋酸钠的摩尔比为1:(2～3):(1～2)，丙酮和水的混合体积比为1:1；原料与混合溶剂的摩尔体积比为0.2:1mmol/ml；反应时间为(1～3)h。所述步骤2)中，过色谱柱采用体积比为(10～25)％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂。本专利技术的原理：原料与氟化试剂首先反生第一轮氟化反应，C＝C双键上的H原子被氟代，同时产生了相应的亚胺离子A；由于氟具有吸电子特性，随后产生的烯胺进行第二轮氟化反应，得到二氟亚胺中间体C；然后随着C中活性亚胺离子被水迅速水解，中间体D.分子内环化，提供了预期的二氟喹诺酮类似物，以及分子HNMe2的释放。本专利技术的有益效果：本专利技术的喹诺酮骨架具有CF2基团，CF2基团通常被认为是氧或羰基的生物异位体，在偶极矩、邻近基团的酸度和构象中都有明显的变化；因而具有CF2基团，更有利于骨架的衍生化。本专利技术利用氟化试剂与原料发生了两次氟化反应，并发生分子内环化，得到就有CF2基团的喹诺酮骨架，该方法非常简单，实现氟代的同时得到了喹诺酮骨架，且产率较高，最高可达94％。附图说明图1为实施例1的产物的质谱图。图2为实施例2的产物的质谱图。图3为实施例3的产物的质谱图。图4为实施例4的产物的质谱图。图5为实施例5的产物的质谱图。图6为实施例6的产物的质谱图。图7为实施例7的产物的质谱图。图8为实施例8的产物的质谱图。图9为实施例9的产物的质谱图。图10为实施例10的产物的质谱图。图11为实施例11的产物的质谱图。图12为实施例12的产物的质谱图。图13为实施例13的产物的质谱图。图14为实施例14的产物的质谱图。图15为实施例15的产物的质谱图。图16为实施例16的产物的质谱图。具体实施方式实施例1将0.2mmol原料1(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐)，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为10％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体56mg，产率94％，将固体进行核磁和质谱测试。核磁测试的结果如下：1HNMR(400MHz,Chloroform-d)：δ8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(dd,J＝5.4,3.2Hz,1H),4.04(brs,1H),1.56(s,9H)；13CNMR(100MHz,Chloroform-d)：δ182.5(t,J＝24.6Hz,PhCOCF2),152.2,140.1,136.1,128.1,125.0,124.7,121.8(d,J＝3.4Hz,CCOCF2),108.5(dd,J＝261.8,245.3Hz,CF2),84.3,79.8(dd,J＝34.5,31.2Hz,CCF2),28.1；19FNMR(376MHz,Chloroform-d)：δ-115.48(d,J＝279.3Hz),-131.85(d,J＝279.8Hz)；质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC14H16F2NO4+:300.1042,found300.1019(如图1所示)。结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例产物1的结构如下：实施例2将0.2mmol原料2(结构式如下)，0.4mmol氟化试剂selectfluor，0.3mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，并进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为10％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体42mg，产率56％，将固体进行核磁和质谱测试。核磁测试结果为：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.31(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),3.60(s,1H),1.57(s,9H)；13CNMR(100MHz,Chloroform-d):δ181.4(t,J＝24.8Hz,PhCOCF2),151.9,139.1,138.7,130.6,126.4,123.0(d,J＝3.5Hz,CCOCF2),118.3,108.3(dd,J＝262.5,245.5Hz,CF2),84.9,79.7(dd,J＝34.3,31.3Hz,CCF2),28.1；19FNMR(376MHz,Chloroform-d)：δ-115.49(d,J＝279.7Hz),-132.21(d,J＝279.5Hz)。质谱测试结果为：HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC14H15BrF2NO4+:378.0147,found378.0128(如图2所示)。结合核磁和质谱的测试结果，可得本实施例的产物2的结构如下：实施例3将0.2mmol原料3(结构式如下)，0.6mmol氟化试剂selectfluor，0.4mmol醋酸钠溶于2ml混合溶剂(丙酮:水＝1:1)中，常温下搅拌反应1.5h，进行点板，确认反应完毕后，将反应液过色谱柱，并使用体积比为15％的乙酸乙酯和石油醚进行洗脱，得到白色固体68mg，产率91％，将固体进行核磁和质谱进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹诺酮骨架，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮骨架，其结构式如下：其中：R1为Br、Ph、4-OMePh、2-MePh、C6H3F2、4-ClPh、4-COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种；R2为乙酰基、苄基、烯丙基、烯丙酰基、2-丁烯基和5-戊烯基中的一种。2.根据权利要求1所述的喹诺酮骨架的合成方法，包括以下步骤：1)将原料、氟化试剂和醋酸钠按一定比例混合，接着加入丙酮和水的混合溶剂，然后在常温下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液；2)将步骤1)中的反应液过色谱柱进行纯化，得到白色固体或液体，烘干后，即得喹诺酮骨架；合成路线...

【专利技术属性】
技术研发人员：阳华，向皞月，赵庆兰，杨春皓，
申请(专利权)人：中南大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：湖南,43