苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种苯并咪唑类化合物及其应用。所述苯并咪唑类化合物的结构如I所示，该化合物作为黏着斑激酶抑制剂，表现出较好的FAK抑制活性。与此同时，具有更强的药效、更好的药代性质和/或毒理特性，如：良好的脑/血浆比、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性及其减少对线粒体呼吸作用的抑制，具备较好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化学领域，特别是涉及苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
黏着斑激酶(FAK)的发现始于1992年，是一种细胞质内的非受体型酪氨酸激酶，在各种组织的细胞中表达，具有调节多种细胞作用。FAK是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集在Tyr397上产生FAK自动磷酸化，激活大量的下游信号通路，调节细胞的迁移、增生、分化等生物学行为。在正常细胞中，FAK调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞伸展、侵袭和迁移。在癌细胞内，FAK是多条信号传导通路的交汇点。过量异常表达的FAK已经在大量的人类癌细胞中被检测出，如乳腺癌、卵巢癌/结肠癌、前列腺癌、结肠癌等。基于FAK在肿瘤发生、迁移、增值、凋亡中的重要作用，抑制FAK的活性，可以阻断癌细胞的快速增殖和扩散，因此设计合成FAK的抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。此外，在通过更深入的研究和对敲除了FAK的老鼠模型的研究表明：在胚胎生长和癌细胞生长时，FAK在血管的形成中起着关键的作用。因此FAK可用于治疗病理性血管发生，例如作为如癌症和视网膜病等疾病中的抗血管生成治疗。基于以上两点，FAK是目前受到广泛关注的抗肿瘤黄金靶点之一，FKA抑制剂近年来也成为各大医药公司研究的热点。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种新的苯并咪唑类化合物，该化合物作为黏着斑激酶抑制剂，表现出较好的FAK抑制活性。具体技术方案如下：具有式(I)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：其中，RN选自氢、甲基、异丙基；RC选自氢、甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述RN选自甲基、异丙基；RC选自氢、甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有式(II)所示结构：其中，RN选自甲基、异丙基；RC选自氢、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有式(III)所示结构：其中，RN选自甲基；RC选自甲氧基、氟。在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物具有以下结构之一：在其中一个实施例中，所述苯并咪唑类化合物选自：2-((2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺、2-((5-氯-2-((1-异丙基1H-苯并[d]咪唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-N-甲氧基苯甲酰胺。本专利技术还提供一种药物。具体技术方案为：一种药物，包含有上述苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物，以及药学上可以接受的赋形剂。在其中一个实施例中，所述药物的活性成分还包含有附加治疗剂。在其中一个实施例中，所述附加治疗剂包含有抗癌剂和治疗肺动脉高压药中的一种或几种。本专利技术还提供上述化合物在制备预防和治疗FAK相关疾病的药物中的应用。在其中一个实施例中，所述FAK相关疾病包括：癌症、肺动脉高压或病理性血管生成。本专利技术提供一种新的苯并咪唑类化合物，该化合物作为黏着斑激酶抑制剂，表现出较好的FAK抑制活性。与此同时，具有更强的药效、更好的药代性质和/或毒理特性，如：良好的脑/血浆比、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性及其能够减少对线粒体呼吸作用的抑制，具备较好的临床应用前景。专利技术详述本专利技术苯并咪唑类化合物的描述本专利技术提供具有式(I)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：其中，RN选自氢、甲基、异丙基；RC选自氢、甲氧基、氟。除非其他方面表明，本专利技术的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本专利技术的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物，必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本专利技术的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示苯并咪唑类化合物的中间体或式(I)所示苯并咪唑类化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。除非其他方面表明，本专利技术所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本专利技术的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本专利技术的范围。除非其他方面表明，本专利技术的化合物的所有互变异构形式都包含在本专利技术的范围之内。另外，除非其他方面表明，本专利技术所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本专利技术公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本专利技术旨在使式(I)苯并咪唑类所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物，如外消旋混合物，成为本专利技术的组成部分。在本专利技术公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本专利技术之内，并且作为本专利技术公开化合物包括在本专利技术中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。本专利技术化合物的氮氧化物也包含在本专利技术的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本专利技术化合物的氮氧化物。如果本专利技术的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本专利技术的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。本专利技术苯并咪唑类化合物及其药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：

【技术特征摘要】
1.具有式(I)所示结构的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物：其中，RN选自氢、甲基、异丙基；RC选自氢、甲氧基、氟。2.根据权利要求1所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物，其特征在于，所述RN选自甲基、异丙基；RC选自氢、甲氧基、氟。3.根据权利要求2所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物具有式(II)所示结构：其中，RN选自甲基、异丙基；RC选自氢、氟。4.根据权利要求2所述的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢物、前药或混合物，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物具有式(III)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢德逊，李权伟，薛伟才，刘辉，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44