一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，包含以下步骤：S1、氧化：将化合物Ⅰ溶解后，添加至氧化体系后，液液分离，收集有机相A得到化合物Ⅱ；S2、脱烷基：将化合物Ⅱ添加至脱烷基体系后得反应液，液液分离，得到化合物Ⅲ；S3、碘代：将化合物Ⅲ添加至碘代体系后，液液分离，收集有机相B得到化合物Ⅳ；S4、还原：将化合物Ⅳ溶解后，添加至还原体系中，液液分离，收集有机相C得到目标产物

【技术实现步骤摘要】
一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]钠依赖性葡萄糖转运子2(sodium
‑
dependent glucose transporter 2，SGLT2)是近年来发现的具有全新作用机制的糖尿病治疗靶点。SGLT2主要位于肾近端小管S1段的上皮细胞上，能够将血液流经肾小球时被滤出的葡萄糖重新吸收回血液中。SGLT2抑制剂能够减少SGLT2对原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，从而达到降低血糖的目的。SGLT2抑制剂具有非胰岛素依赖性以及无低血糖风险等特点，是目前最有前景的糖尿病治疗药物之一。
[0003]相关技术中SGLT2抑制剂的合成路线主要有以下三种。第一种合成路线以达格列净为起始原料采用六步法合成泰格列净，得到的泰格列净原料药的成本高，不具备市场竞争力。
[0004][0005]第二种合成路线以N
‑
1为起始原料经过7步反应合成
Ⅴ
，总收率18％，成本较高。过程需要使用危险的化合物钠氢，最后一步氧化使用DMSO作为氧化剂，其副产物二甲硫醚具有非常不愉快的气味，过程还需要使用比较危险的钯碳氢化的合成方法及钯碳这类昂贵的试剂，导致实用性较差。
[0006][0007]第三种合成路线为以化合物M
‑
1为起始原料，第一步为将化合物M
‑
1脱碘得到化合物M
‑
2，第二步为将化合物M
‑
2酸性水解脱去甲基，得到化合物M
‑
3，第三步为将化合物M
‑
3氧化，得到化合物M
‑
4。
[0008][0009]由于起始原料M
‑
1无法大量采购得到，选择这一合成路线，则需要自己进行M
‑
1的合成，而M
‑
1的合成需要上述第二种合成路线中部分试剂及条件。整个合成的路线总共需要7步反应，路线较长，总收率较低。
[0010]因此，需要一种全新的简便、廉价的通用合成路线，来实现SGLT2抑制剂中间体的
合成。

技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法；该方法成本低且收率好。
[0012]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为，一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，包括以下步骤：
[0013][0014]S1、氧化：将化合物Ⅰ添加至氧化体系后，液液分离，收集有机相A得到化合物Ⅱ；
[0015]S2、脱烷基：将化合物Ⅱ添加至脱烷基体系后，得反应液，液液分离，得到化合物Ⅲ；
[0016]S3、碘代：将化合物Ⅲ添加至碘代体系后，液液分离，收集有机相B得到化合物Ⅳ；
[0017]S4、还原：将化合物Ⅳ溶解后，添加还原体系，液液分离，收集有机相C得到目标产物
Ⅴ
，即为SGLT2抑制剂中间体；
[0018]其中，所述TEMPO为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物；Bn表示苄基；Ac表示乙酰基。
[0019]根据本专利技术的一些实施方式，所述步骤S1中溶剂选用二氯甲烷、碳酸氢盐和水的混合溶液。
[0020]根据本专利技术的一些实施方式，所述碳酸氢盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的至少一种。
[0021]根据本专利技术的一些实施方式，所述碳酸氢盐中碳酸氢根与化合物Ⅰ的物质的量之比2.0～5.0：1；优选地，所述碳酸盐中碳酸氢根与化合物Ⅰ的物质的量之比2.0～3.0：1。
[0022]根据本专利技术的一些实施方式，所述二氯甲烷与化合物Ⅰ的体积比为2～10：1；优选地，所述二氯甲烷与化合物Ⅰ的体积比为2～3：1。
[0023]根据本专利技术的一些实施方式，所述水与化合物Ⅰ的体积比为3～10:1；优选地，所述水与化合物Ⅰ的体积比为9～10：1。
[0024]根据本专利技术的一些实施方式，所述氧化体系为TEMPO氧化体系。
[0025]根据本专利技术的一些实施方式，所述TEMPO氧化体系由TEMPO、溴化物和次氯酸盐组成。
[0026]根据本专利技术的一些实施方式，所述TEMPO与化合物Ⅰ的物质的量之比为0.05～0.5：1；优选地，所述TEMPO与化合物Ⅰ的物质的量之比为0.10～0.15：1。
[0027]根据本专利技术的一些实施方式，所述溴化物为溴化钠、溴化锂和溴化钾中的至少一种。
[0028]根据本专利技术的一些实施方式，所述溴化物中溴离子与化合物Ⅰ的物质的量之比为0.05～0.5：1；优选地，所述溴化物中溴离子与化合物Ⅰ的物质的量之比为0.10～0.20：1。
[0029]根据本专利技术的一些实施方式，所述次氯酸盐中次氯酸根与化合物Ⅰ的物质的量之比为2～3：1；优选地，所述次氯酸盐中次氯酸根与化合物Ⅰ的物质的量之比2.4～2.6：1。
[0030]根据本专利技术的一些实施方式，所述步骤S1中反应过程中温度为
‑
10～30℃；优选地，所述步骤S1中反应过程中温度为
‑
5～5℃。
[0031]根据本专利技术的一些实施方式，所述脱烷基体系为乙酸酐体系。
[0032]根据本专利技术的一些实施方式，所述乙酸酐体系由乙酸酐和酸组成。
[0033]根据本专利技术的一些实施方式，所述乙酸酐与化合物Ⅱ的体积比为1～5：1；优选地，所述乙酸酐与化合物Ⅱ的体积比为1.5～2：1。
[0034]根据本专利技术的一些实施方式，所述酸为硫酸、甲基磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种。
[0035]根据本专利技术的一些实施方式，所述酸中硫原子与化合物Ⅱ的物质的量之比为0.05～2:1；优选地，所述酸中硫原子与化合物Ⅱ的物质的量之比为0.1～0.15:1。
[0036]根据本专利技术的一些实施方式，所述乙酸酐体系的温度为
‑
10～10℃；优选地，所述乙酸酐体系的温度为
‑
5～5℃。
[0037]根据本专利技术的一些实施方式，所述脱烷基步骤中液液分离操作包含以下过程：
[0038]1)将反应液加入水中，加热，搅拌30～40min，用乙酸乙酯萃取后，收集有机相D；
[0039]2)将有机相D减压浓缩后，加入乙醇和水，控制温度为
‑
5～5℃，得混合物E；
[0040]3)将氢氧化钠添加至混合物E中，控制温度为25～35℃，反应3～4h得混合物F；
[0041]4)将10％盐酸添加至混合物F中，将pH值调节至2～3，得混合物G；
[0042]5)将甲苯添加至混合物G中，萃取，收集有机相H；
[0043]6)将有机相H进行减压浓缩。
[0044]根据本专利技术的一些实施方式，所述加热温度为20～50℃；优选地，所述加热温度为25～35℃。
[0045]根据本专利技术的一些实施方式，所述碘代体系本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：S1、氧化：将化合物Ⅰ添加至氧化体系反应后，液液分离，收集有机相A得到化合物Ⅱ；S2、脱烷基：将化合物Ⅱ添加至脱烷基体系反应后，得反应液，液液分离，得到化合物Ⅲ；S3、碘代：将化合物Ⅲ添加至碘代体系反应后，液液分离，收集有机相B得到化合物Ⅳ；S4、还原：将化合物Ⅳ溶解后，添加还原体系中，液液分离，收集有机相C，经纯化得到目标产物
Ⅴ
，即为SGLT2抑制剂中间体；其中，所述TEMPO为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物；Bn表示苄基；Ac表示乙酰基。2.根据权利要求1所述的一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，其特征在于：所述氧化体系为TEMPO氧化体系；所述TEMPO氧化体系由TEMPO、溴化物和次氯酸盐组成；优选地，所述溴化物为溴化钠、溴化钾和溴化锂中的至少一种；优选地，所述次氯酸盐为次氯酸钠。3.根据权利要求2所述的一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，其特征在于：所述溴化钾与化合物I的物质的量之比为0.05～0.5:1；优选地，所述溴化钾与化合物I的物质的量之比为0.5:1；优选地，所述TEMPO与化合物I的物质的量之比为0.1～0.15:1；优选地，所述溴化钾与化合物I的物质的量之比为0.12:1。4.根据权利要求1所述的一种SGLT2抑制剂中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中反应过程中的温度为
‑
10～30℃；优选地，所述步骤S1中反应过程中的温度为
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴洪果，林跃维，符亚三，谢德逊，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：