一种EGFR抑制剂中间体及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种EGFR抑制剂中间体及其合成方法与应用。涉及药物合成技术领域。上述EGFR抑制剂中间体，包括以下结构：其中，R1、R3和R4分别独立选自碳数目为1

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂中间体及其合成方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是涉及一种EGFR抑制剂中间体及其合成方法与应用。

技术介绍

[0002]EGFR抑制剂是目前用于治疗肺癌甚至其它癌症的靶向药物，上市的EGFR抑制剂分为第一、第二、第三代。这三代EGFR抑制剂在患者用药后均会出现不同程度的耐药性，针对上市的EGFR抑制剂出现的耐药性，研发新型的EGFR抑制剂迫在眉睫。5
‑
异丙基
‑8‑
甲氧基
‑9‑
硝基
‑3‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢苯并[b]吡唑并[4,3
‑
d]氮杂环庚烷和其衍生物是合成一类新型EGFR抑制剂的关键中间体。
[0003]然而目前合成5
‑
异丙基
‑8‑
甲氧基
‑9‑
硝基
‑3‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢苯并[b]吡唑并[4,3
‑
d]氮杂环庚烷和其衍生物的合成步骤较多，合成过程中使用较多昂贵的催化剂以及部分较危险的化学试剂，导致该类EGFR抑制剂原料药成本较高。具体的，现有的合成5
‑
异丙基
‑8‑
甲氧基
‑9‑
硝基
‑3‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢苯并[b]吡唑并[4,3
‑
d]氮杂环庚烷的合成步骤如下：
[0004][0005]显然，整个合成路线由起始物料经过9步反应合成至6A
‑
5，合成路线较长，起始物料昂贵；合成中间体1C
‑
2时使用昂贵的钯碳催化剂，反应使用比较危险的钯碳氢化的合成方法；6A
‑
2的合成是Suzuki偶联反应，需要使用贵金属钯作为催化剂；合成6A
‑
5时使用危险的化合物钠氢进行反应。
[0006]基于此，开展一种产率高、纯度高的5
‑
异丙基
‑8‑
甲氧基
‑9‑
硝基
‑3‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢苯并[b]吡唑并[4,3
‑
d]氮杂环庚烷和其衍生物的合成方法非常重要。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的第一个技术问题是：
[0008]提供一种EGFR抑制剂中间体。
[0009]本专利技术所要解决的第二个技术问题是：
[0010]提供一种所述EGFR抑制剂中间体的合成方法。
[0011]本专利技术所要解决的第三个技术问题是：
[0012]所述EGFR抑制剂中间体的应用。
[0013]为了解决所述第一个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0014]一种EGFR抑制剂中间体，包括以下结构：
[0015][0016]其中，R1、R3和R4分别独立选自碳数目为1
‑
8的烷基或其衍生物。
[0017]根据本专利技术的实施方式，R1、R3和R4分别独立选自碳数目为1
‑
3的烷基或其衍生物。
[0018]为了解决所述第二个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0019]一种合成所述EGFR抑制剂中间体的方法，包括以下步骤：
[0020]S1以化合物0为起始原料，经反应，得到化合物1；
[0021]S2化合物1与化合物A反应，得到化合物2；
[0022]S3在催化条件下，化合物2反应得到化合物3；
[0023]S4混合化合物3与含溴化合物，经反应，得到EGFR抑制剂中间体；
[0024]其中，化合物0的结构式为：
[0025]其中，化合物1的结构式为：
[0026]其中，化合物A的结构式为：
[0027]其中，化合物2的结构式为：
[0028]其中，化合物3的结构式为：
[0029]其中，R2为
‑
Br和
‑
I中的一种。
[0030]根据本专利技术的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
[0031]1.现有的合成方法需要9个步骤才能得到目标产物，而本专利技术的方法，只需要4个步骤，既可以得到同样的目标产物，本专利技术方法合成步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到危险的化合物，特别是没有使用钠氢化合物、没有使用钯碳催化剂，也没有使用钯碳氢化的合成方法，使得本专利技术的方法没有安全风险。
[0032]2.本专利技术的方法，使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
[0033]根据本专利技术的实施方式，R2为
‑
Br和
‑
I中的一种，但不可认定为R2不可为除了
‑
Br和
‑
I之外的其它卤素基团。对于R2的选择，应当参考实验者对EGFR抑制剂性能的具体需求和或/对合成EGFR抑制剂的产率的具体需要。
[0034]根据本专利技术的实施方式，卤素基团是指含有F、Cl、Br或I的基团。
[0035]根据本专利技术的实施方式，合成所述EGFR抑制剂中间体的方法，线路如下：
[0036]其中，化合物4为EGFR抑制剂中间体。
[0037]根据本专利技术的一种实施方式，由化合物0反应生成化合物1的过程中，还包括以下原料：含锂化合物、N
‑
甲酰吗啉和甲氧基甲基三苯基氯化膦。
[0038]根据本专利技术的一种实施方式，所述含锂化合物包括正丁基锂、正丙基锂和正乙基锂中的至少一种。
[0039]根据本专利技术的一种实施方式，步骤S3中，所述催化条件，包括以三(二亚苄基丙酮)二钯为催化剂进行催化反应。
[0040]根据本专利技术的一种实施方式，所述催化反应，反应温度为80
‑
90℃，反应时间为10
‑
16小时。
[0041]根据本专利技术的一种实施方式，所述催化反应，反应温度选自以下任一种温度或者
任两种温度构成的温度区间：80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、98℃和90℃。
[0042]根据本专利技术的一种实施方式，所述催化反应，反应时间选自以下任一种时间或者任两种时间构成的区间：10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时和小时。
[0043]根据本专利技术的一种实施方式，步骤S4中，包括以下步骤：在碱性条件下，混合化合物3与含溴化合物。
[0044]根据本专利技术的一种实施方式，所述含溴化合物包括异丙基溴。
[0045]根据本专利技术的一种实施方式，混合化合物3与含溴化合物过程中，在混合时，控温为0
‑
10℃，在混合后，升温至20
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种EGFR抑制剂中间体，其特征在于：包括以下结构：其中，R1、R3和R4分别独立选自碳数目为1
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8的烷基或其衍生物。2.一种合成如权利要求1所述EGFR抑制剂中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：S1以化合物0为起始原料，经反应，得到化合物1；S2化合物1与化合物A反应，得到化合物2；S3在催化条件下，化合物2反应得到化合物3；S4混合化合物3与含溴化合物，经反应，得到EGFR抑制剂中间体；其中，化合物0的结构式为：其中，化合物1的结构式为：其中，化合物A的结构式为：其中，化合物2的结构式为：其中，化合物3的结构式为：其中，R2为
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Br和
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I中的一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：由化合物0反应生成化合物1的过程中，还包括以下原料：含锂化合物、N
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甲酰吗啉和甲氧基甲基三苯基氯化膦。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛炎，符亚三，张玲玲，曾志文，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：