杂双环衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开杂双环制备方法，2

【技术实现步骤摘要】
杂双环衍生物的制备方法
[
][0001]本专利技术涉及药物制备
，具体涉及杂双环衍生物的制备方法，涉及到卡隆酸酐、氮杂双环衍生物的制备方法。
[
技术介绍
][0002]辉瑞研发用于治疗新冠的特效药PAXLOVID，包括奈玛特韦和利托那韦，其中奈玛特韦的结构式如下：
[0003][0004]根据辉瑞专利WO2021250648公开的中间体的制备方法，显示C90是一种重要的中间体。
[0005][0006]制备这种中间体的化合物6,6，
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷在专利WO2007075790、WO2009073380、WO2008082508公开了以下的制备方法：
[0007][0008]专利WO2012049688也公开了使用卡隆酸酐进行制备的方法，对还原条件进行了改
进，使用硼氢化物和酸的还原体系。
[0009]以上的文献都是使用卡隆酸酐进行制备，现在面临的是卡隆酸酐制备存在废水大，产量低的难题，而且从卡隆酸酐到6,6，
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷也存在步骤繁琐的问题。为了解决从卡隆酸酐入手路线繁琐、成本高的难题，专利CN113999160、CN114163375A、CN114031542A、CN114105859A、CN114085181A公开了解决办法，但是规避不开原料不易的，路线长，不适合放大生产的缺陷。
[
技术实现思路
][0010]为了解决上述问题，本专利技术公开了一种杂双环衍生物的制备方法，这种方法使用易得的2
‑
重氮丙烷作为起始原料，加成反应后得到杂双环衍生物，原料易得、路线短、成本低的制备方法。而且条件容易放大，适合工业化生产。
[0011]本专利技术的第一个技术方案公开的是：
[0012]2‑
重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物
[0013][0014]R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；
[0015]R1、R2同时或单独为H或O。
[0016]本专利技术的第二个技术方案公开的是：
[0017]二甲基
‑
杂双环
‑
己烷的制备方法，式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物，
[0018][0019]R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；
[0020]R1、R2同时或单独为H或O。
[0021]本专利技术的第三个技术方案公开的是：
[0022]二甲基
‑
杂双环
‑
己烷的制备方法，
[0023][0024]R为O、NH、带有取代基的O、带有取代基的N；
[0025]R1、R2同时或单独为H或O；
[0026](1)2
‑
重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物；
[0027](2)式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物。
[0028]本专利技术第四个技术方案公开的是：
[0029]卡隆酸酐的制备方法，
[0030][0031](1)2
‑
重氮丙烷与马来酸酐加成反应，得到式IIa化合物；
[0032](2)式IIa化合物在光催化条件下反应得到卡隆酸酐。
[0033]本专利技术第5个技术方案公开的是：
[0034]6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]己烷的制备方法，
[0035][0036](1)2
‑
重氮丙烷与马来酸酰胺加成反应，得到式IIb化合物；
[0037](2)式IIb化合物在光催化条件下反应得到式IV酰亚胺化合物；
[0038](3)式IV酰亚胺化合物经还原得到6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]己烷。
[0039]本专利技术还公开了2
‑
重氮丙烷的制备方法，水合肼和丙酮反应制备得到2
‑
重氮丙烷
[0040][0041]本专利技术还公开以下化合物：
[0042][0043]R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；
[0044]R1、R2同时或单独为H或O。
[0045]具体化合物
[0046][0047]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0048]1、原料易得，反应步骤短，成本低。
[0049]2、使用光催化反应进行，提高了产品纯度。
[0050]3、本路线反应条件温和，易于放大生产，便于工业化。
[附图说明][0051]图1，连续反应装置；
[0052]图2，式IIb化合物谱图；
[0053]图3，式IV化合物HPLC谱图；
[0054]图4，实施例9产物谱图。
[实施例][0055]为进一步阐述本专利技术所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本专利技术作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本专利技术，而非对本专利技术的限定。
[0056]实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
[0057]杂双环制备方法，2
‑
重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物
[0058][0059]R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；
[0060]R1、R2同时或单独为H或O。
[0061]二甲基
‑
杂双环
‑
己烷的制备方法，式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物，
[0062][0063]R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；
[0064]R1、R2同时或单独为H或O。
[0065]二甲基
‑
杂双环
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己烷的制备方法，
[0066][0067]R为O、NH、带有取代基的O、带有取代基的N；
[0068]R1、R2同时或单独为H或O；
[0069](1)2
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重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物；
[0070](2)式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物。
[0071]卡隆酸酐的制备方法，
[0072][0073](1)2
‑
重氮丙烷与马来酸酐加成反应，得到式IIa化合物；
[0074](2)式IIa化合物在光催化条件下反应得到卡隆酸酐。
[0075]6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]己烷的制备方法，
[0076][0077](1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.杂双环制备方法，其特征在于：2
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重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；R1、R2同时或单独为H或O。2.二甲基
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杂双环
‑
己烷的制备方法，其特征在于：式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物，R为O、NH、带有保护基的O、带有保护基的N；R1、R2同时或单独为H或O。3.二甲基
‑
杂双环
‑
己烷的制备方法，其特征在于：R为O、NH、带有取代基的O、带有取代基的N；R1、R2同时或单独为H或O；(1)2
‑
重氮丙烷与式I化合物加成反应，制备得到式II化合物；(2)式II化合物在光催化条件下反应得到式III化合物。4.卡隆酸酐的制备方法，其特征在于：(1)2
‑
重氮丙烷与马来酸酐加成反应，得到式IIa化合物；(2)式IIa化合物在光催化条件下反应得到卡隆酸酐。5.6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]己烷的制备方法，其特征在于：(1)2
‑
重氮丙烷与马来酸酰胺加成反应，得到式IIb化合物；(2)式IIb化合物在光催化条件下反应得到式IV酰亚胺化合物；
(3)式IV酰亚胺化合物经还原得到6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]己烷。6.根据权利要求5所述的6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环
...

【专利技术属性】
技术研发人员：于涛，郭伟，荣艺，张佳伟，张基胜，郭炬声，陈博，
申请(专利权)人：重庆博腾制药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：