一种PARP1抑制剂中间体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种PARP1抑制剂中间体及其制备方法与应用。涉及药物分子设计及药物合成技术领域。PARP1抑制剂中间体，包括以下结构：其中，R1选自

【技术实现步骤摘要】
一种PARP1抑制剂中间体及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物分子设计及药物合成
，尤其是涉及一种PARP1抑制剂中间体及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP
‑
ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶，主要参与DNA的修复、转录、调控等过程。
[0003]PARP家族的18个成员中，PARP
‑
1在细胞内含量最高，研究也最为深入，主要以NAD+为底物催化ADP
‑
核糖单元转移至核受体蛋白，从而形成聚ADP
‑
核糖聚合物进而引导修复酶对DNA缺口进行修复，在碱基切除修复通路中发挥关键作用。在当今药物研发优质靶标极其缺乏的现状下，PARP
‑
1给我们提供了为数不多经过临床验证的抗癌靶点。
[0004]不同PARP1抑制剂的中间体，能够合成活性的PARP1抑制剂，现有的PARP1抑制剂中间体还远没有达到理想的性能。更重要的是，PARP1抑制剂的中间体的产率对PARP1抑制剂的产率起着决定性作用，而现有的PARP1抑制剂的中间体的合成方法，产率并不理想。
[0005]基于此，亟需一种新型的PARP1抑制剂中间体及其制备方法，以促进更多优质的PARP1抑制剂的设计开发与合成，促进活性优良的PARP1抑制剂的合成，促进PARP1抑制剂的高产率生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的第一个技术问题是：
[0007]提供一种PARP1抑制剂中间体。
[0008]本专利技术所要解决的第二个技术问题是：
[0009]提供一种所述PARP1抑制剂中间体的制备方法。
[0010]本专利技术所要解决的第三个技术问题是：
[0011]所述PARP1抑制剂中间体的应用。
[0012]为了解决所述第一个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0013]一种PARP1抑制剂中间体，包括以下结构：
[0014][0015]其中，R1选自
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、
‑
I、
‑
NO2和
‑
NH2中的一种；
[0016]其中，R2选自苄基、烯丙基、乙酰基和(Boc)2O中的至少一种；
[0017]其中，R3选自
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br中的一种；
[0018]其中，R4选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤素、卤素取代C1‑8烷基、腈基、苯基和磺酰基中的至少一种。
[0019]根据本专利技术的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
[0020]PARP抑制剂可作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变细胞，从而起到杀伤肿瘤的作用，而本专利技术的PARP1抑制剂中间体为PARP抑制剂合成的关键中间体，决定着PARP抑制剂的实际性能，基于此，本专利技术制备了一种优质的PARP1抑制剂中间体，有利于各层活性优良的PARP抑制剂。
[0021]根据本专利技术的实施方式，R4选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤素、卤素取代C1‑8烷基中的至少一种。
[0022]根据本专利技术的实施方式，R4选自乙基、丙基、丁基、异丙基中的至少一种。
[0023]为了解决所述第二个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
[0024]一种制备所述PARP1抑制剂中间体的方法，包括以下步骤：
[0025]S1以A0为起始原料，经反应，得到A1；
[0026]S2 A1经取代反应得到A2；
[0027]S3混合A2与第一还原剂，经反应，得到A3；
[0028]S4混合A3与A3
‑
1，经反应，得到A4；
[0029]S5混合A4与Grubbs二代催化剂，经催化反应，得到A5；
[0030]S6混合A5与含有R2的化合物，经反应，得到A6；
[0031]S7混合A6与第二还原剂，经反应，得到A7；
[0032]S8混合A7与碘单质，经反应，得到所述PARP1抑制剂中间；
[0033]其中，A0的结构式为：
[0034]其中，A1的结构式为：
[0035]其中，A2的结构式为：
[0036]其中，A3的结构式为：
[0037]其中，A3
‑
1的结构式为：
[0038]其中，A4的结构式为：
[0039]其中，A5的结构式为：
[0040]其中，A6的结构式为：
[0041]其中，A7的结构式为：
[0042]其中，R3选自
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、
‑
I中的一种。
[0043]根据本专利技术的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
[0044]本专利技术的PARP1抑制剂中间体的制备方法，为具有开拓性的PARP1抑制剂中间体的制备方法，相对于现有的方法而言，本专利技术的方法原料易得、合成高效，具有极高的收率，且至少能够达到95.98％。
[0045]根据本专利技术的实施方式，A0与A1的质量比为80
‑
100：：110
‑
120。。
[0046]根据本专利技术的实施方式，A0与A1的质量比为99
‑
100：：118
‑
120。。
[0047]根据本专利技术的实施方式，A1与A2的质量比为100
‑
120：70
‑
80。
[0048]根据本专利技术的实施方式，A1与A2的质量比为116
‑
120：75
‑
80。
[0049]根据本专利技术的实施方式，A2与A3的质量比为60
‑
79：50
‑
60。
[0050]根据本专利技术的实施方式，A2与A3的质量比为63
‑
79：54
‑
60。
[0051]根据本专利技术的实施方式，A3与A4的质量比为20
‑
30：8
‑
10。
[0052]根据本专利技术的实施方式，A3与A4的质量比为27
‑
30：8
‑
10。
[0053]根据本专利技术的实施方式，A4与A5的质量比为5
‑
10：5
‑
12。
[0054]根据本专利技术的实施方式，A4与A5的质量比为8
‑
10：6
‑
12。
[0055]根据本专利技术的实施方式，A5与A6的质量比为2
‑
10：3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP1抑制剂中间体，其特征在于：包括以下结构：其中，R1选自
‑
Cl、
‑
Br、
‑
F、
‑
I、
‑
NO2和
‑
NH2中的一种；其中，R2选自苄基、烯丙基、乙酰基和(Boc)2O中的至少一种；其中，R3选自
‑
I、
‑
Cl、
‑
Br中的一种；其中，R4选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤素、卤素取代C1‑8烷基、腈基、苯基和磺酰基中的至少一种。2.一种制备如权利要求1所述的一种PARP1抑制剂中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：S1以A0为起始原料，经反应，得到A1；S2A1经取代反应得到A2；S3混合A2与第一还原剂，经反应，得到A3；S4混合A3与A3
‑
1，经反应，得到A4；S5混合A4与Grubbs二代催化剂，经催化反应，得到A5；S6混合A5与含有R2的化合物，经反应，得到A6；S7混合A6与第二还原剂，经反应，得到A7；S8混合A7与碘单质，经反应，得到所述PARP1抑制剂中间；其中，A0的结构式为：其中，A1的结构式为：其中，A2的结构式为：
其中，A3的结构式为：其中，A3
‑
1的结构式为：其中，A4的结构式为：其中，A5的结构式为：其中，A6的结构式为：其中，A7的结构式为：其中，R3选自
‑
Cl、
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Br、
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F、
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【专利技术属性】
技术研发人员：韦星雷，薛伟才，石做潮，范海强，黄业威，张玲玲，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：