作为内皮素拮抗剂的苯并噻嗪二氧化物制造技术

下式化合物 ＊＊＊ Ⅰ 或其可药用酸或碱加成盐，其中： Ｒ↓［２］是Ｈ， ＊＊＊ １－７个碳原子的烷基，３－８个碳原子的（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基； Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｃ］分别为１－５个独立选自以下取代基的取代基及Ｒ↓［ｂ］为１－４个独立选自以下取代基的取代基： 氢， １－７个碳原子的烷基， ２－７个碳原子的烯基， ２－７个碳原子的炔基， ３－８个碳原子的环烷基， 苯基， Ｃ（Ｏ）－苯基， 亚甲二氧基， 亚乙二氧基， ＯＲ， ＮＲＲ↓［１］， ＳＲ↓［１］， ＮＯ↓［２］， Ｎ↓［３］， ＣＯＲ， Ｃｌ， Ｂｒ， Ｆ， Ｉ， ＣＯ↓［２］Ｒ， ＣＯＮＲＲ↓［１］， ＳＯ↓［２］ＮＲＲ↓［１］， ＳＯ↓［２］Ｒ， ＣＮ， ＣＦ↓［３］， ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］， ＣＨＯ， ＯＣＯＲ， Ｂ（ＯＨ）↓［２］， ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ， Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ， Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ， Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ， ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ，和 Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ； 其中Ｒ和Ｒ↓［１］各自独立选自 氢， １－６个碳原子的烷基， ２－７个碳原子的烯基， ２－７个碳原子的炔基， ３－８个碳原子的环烷基， 苯基或苄基，其中苯基或苄环被一个或多个Ｈ，甲氧基，和亚甲二氧基取代基取代； Ｒ↓［ｄ］是Ｈ，ＣＯ↓［２］Ｒ，ＣＯ↓［３］Ｒ，ＰＯ↓［４］Ｈ，Ｂ（ＯＨ）↓［２］，ＣＯＮＲＲ↓［１］，ＳＯ↓［２］ＮＲＲ↓［１］，Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［１］，＊＊＊或＊＊＊； ｎ为０－２的整数； ｐ为１－４的整数； －－－表示单键或双键；及 Ｘ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，Ｏ，ＮＲ，或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为内皮素拮抗剂的苯并噻嗪二氧化物                       专利技术背景本专利技术涉及用作药物的新的内皮素拮抗剂，其制备方法，含有这些化合物和可药用载体的药物组合物，及药物治疗方法。具体而言，本专利技术化合物是用于治疗下列疾病的内皮素拮抗剂，这些疾病包括内皮素水平升高，急性和慢性肾衰竭，主肾血管损伤和肺压力过高，脑血栓和大脑局部缺血，大脑血管痉挛，硬变，败血症性休克，充血性心力衰竭，内毒素休克，蛛网膜下出血，心律失常，哮喘，子痫前期，包括雷诺病和再狭窄的动脉粥样硬化，咽峡炎，癌症，良性修复术增生，局部缺血疾病，胃粘膜损伤，出血性休克，局部缺血性肠疾病和糖尿病。本专利技术化合物还可用于治疗由如血栓栓塞或出血性休克，大脑血管痉挛，头损伤，低血糖，心动停止，癫痫，产期窒息，缺氧症如淹溺，肺外科，和大脑损伤引起的大脑局部缺血或脑血栓。已经报道几项研究表明，肽和非肽ET拮抗剂在各种蛛网膜下出血(SAH)模型中是有效的。例如，BQ-123在各种大鼠SAH模型(ClozelM等人，《生命科学》(Life Sci.1993；52：825)和兔SHA模型(Lee KS，等人，《大脑血管痉挛》(Cerebral Vasospasm)1993：217；和《神经外科》(Neurosurgery)1994；34：108)中预防早期大脑血管痉挛。FR 139317在犬SAH的二个出血模型中，7天后明显抑制基底动脉的血管收缩(Nirei H等人，《生命科学》(Life Sci.1993；52：1869)。BQ485在犬SAH的二个出血模型中，7天后也明显抑制基底动脉的血管收缩(Yano.等人，《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys.Res.Commun.1993；195：969)。Ro 46-2005(Clozel M等人，《自然》(Nature)1993；365：759)已经显示在大鼠SAH模型中预防早期脑血栓，而且对系统动脉血压没有明显作用。用Ro47-0203＝Bosentan(Clozel等人，《循环》(Circulation)1993；88(4)第2部分：0907)在SAH中对兔治疗比-->对非(sham)兔治疗减少基底动脉横截面36±7％。所有这些研究表明内皮素拮抗剂在体内对由SAH引起的脑血栓的效果。有效的血管收缩药内皮素-1(ET-1)为21氨基酸双环肽，该肽从培养的猪主动脉内皮素细胞中首先被分离。内皮素-1是一族结构类似的双环肽之一，这族双环肽包括ET-2，ET-3，血管活性肠收缩肽(VIC)，和角蝰毒素(SRTXs)。内皮素涉及许多人体疾病症状。已经报道几项体内研究涉及ET抗体用于疾病模型。在大鼠心脏进行左冠状动脉结扎和再灌注诱发心肌梗塞，引起内生内皮素水平增加4-7倍。据报道以剂量依赖方式ET抗体给药减少了梗塞面积(Watanabe T等人，“心肌梗塞中的内皮素”，《自然》(Nature)(Lond.)1990；344：144)。因此，ET可参与充血性心力衰竭和心肌局部缺血的发病机理(MarguliesKB等人，“在心力衰竭实验中增加内皮素”，《循环》(Circulation)1990；82：2226)。Kon及其同事们用抗ET抗体在肾局部缺血模型中进行内生ET的去活化研究表明，该肽参与急性肾缺血性损伤(Kon V等人，“体内内皮素对肾小球的作用”，《临床研究杂志》(J Clin Invest)1989；83：1762)。对于剥离的肾，预曝露于特定抗内皮素抗体，然后用环孢霉素激发，肾再灌注液流速和肾小球梗塞率增加，同时与预暴露于非免疫的兔血清的剥离的肾比较，肾的抵抗力降低。抗内皮素抗体的有效性和特异性已经通过其预防由合成的ET的单一团剂量(150pmol)(但不是通过在剥离的肾中再灌注血管紧张肽II，去甲肾上腺素，或血栓烷A2模拟U-46619证实)引起的肾衰竭的能力所证实(Perico N等人，“内皮素介导环孢霉素诱发大鼠肾血管收缩”，J Am Soc Nephrol 1990；1：76)。已有报道的其它研究是用ET-1的单克隆抗体抑制ET-1或ET-2诱发的剥离的大鼠胸主动脉收缩(Koshi T等人，“用抗-ET-1单克隆抗体抑制内皮素(ET)-1和ET-2诱发血管收缩”，《药物化学通讯》(Chem Pharm Bull)1991；39：1295)。将ET-1和ET-1抗体联合给药于兔明显显示对血压(BP)和肾血流响应的抑制(Miyamori I等人，“内皮素对兔全身和局部的效果：内皮素-->抗体的作用”，《临床药理和生理学实验》(Clin Exp Pharmacol Physiol)1990；17：691)。其它研究者已经报道，将ET特异性抗体灌注到自生高血压大鼠(SHR)中降低了平均动脉压(MAP)，并且增加了肾小球梗塞率和肾血流。在一个对照研究中，用血压正常的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)，结果这些参数没有明显的变化(Ohno A，“内皮素特异性抗体和内皮素对自生高血压大鼠的作用”，《东京女子医学院杂志》(J Tokyo Women s Med Coll)1991；61：951)。另外，已经报道在几种疾病症状中内皮素水平升高(参见下表1)。Burnet t及其同事最近证明将ET(2.5ng/kg/M1)外原性灌注到麻醉的狗中(产生双倍循环浓度)的确具有生物作用(Lerman A等人，“内皮素在病理生理学浓度具有生物作用”，《循环》(Circulation)1991；83：1808)。因此，心律和心输出量的降低与肾和系统血管抵抗力和尿钠排泄抑制的增加有关。这些研究说明了内皮素对心血管调节、肾和内分泌功能的作用。据报道，在充血性心力衰竭的狗和人中循环ET水平明显升高2-3倍(Rodeheffer RJ等人，“循环血浆内皮素与人充血性心脏损伤严重程度的相互关系”，《高血压会志》(Am J Hypertension)，1991；4：9A)。已经广泛研究了二个克隆受体亚型，即ETA和ETB的分布(Arai H等人，《自然》(Nature)1990；348：730，Sakurai T等人，《自然》(Nature)1990；348：732)。ETA或血管平滑肌受体广泛分布于心血管组织和大脑的某些区域(Lin HY等人，Proc Natl Acad Sci 1991；88：3185)。人们已经发现最初从大鼠肺克隆的ETB受体在大鼠小脑和内皮细胞中存在，尽管还不知道ETB受体与这些源是否相同。人体ET受体亚型已经被克隆和表达(Sakamoto A等人，《生物化学与生物物理研究化学》(Biochem BiophysRes Chem)1991；178：656，Hosoda K等人，FEBS Lett 1991；287：23)。很明显，ETA受体介导血管收缩并且有几篇报道暗示ETB受体在初始血管舒张中响应ET(Takayanagi R等人，FEBS Lett 1991；282：103)。但是，最近一些数据显示ETB受体也可在某些组织床中介导血管收缩(Panek RL等人，《生物化学与生物物理研究通讯)》(Biochem Biophys.Res.Commun.-->1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式化合物  或其可药用酸或碱加成盐，其中：  R2是H，  1-7个碳原子的烷基，3-8个碳原子的(CH2)n-环烷基；  Ra和Rc分别为1-5个独立选自以下取代基的取代基及Rb为1-4个独立选自以下取代基的取代基：  氢，  1-7个碳原子的烷基，  2-7个碳原子的烯基，  2-7个碳原子的炔基，  3-8个碳原子的环烷基，  苯基，  C(O)-苯基，  亚甲二氧基，  亚乙二氧基，  OR，  NRR1，  SR1，  NO2，  N3，  COR，  Cl，  Br，  F，  I，  CO2R，  CONRR1，  SO2NRR1，  SO2R，  CN，  CF3，  CF2CF3，  CHO，   OCOR，  B(OH)2，  NH(CH2)pCO2R，  S(CH2)pCO2R，  O(CH2)pCO2R，  O(CH2)pOR，  NH(CH2)pOR，和  S(CH2)pOR；  其中R和R1各自独立选自  氢，  1-6个碳原子的烷基，  2-7个碳原子的烯基，  2-7个碳原子的炔基，  3-8个碳原子的环烷基，  苯基或苄基，其中苯基或苄环被一个或多个H，甲氧基，和亚甲二氧基取代基取代；  Rd是H，CO2R，CO3R，PO4H，B(OH)2，CONRR1，SO2NRR1，C(O)NHSO2R1，或  n为0-2的整数；  p为1-4的整数；  ---表示单键或双键；及  X为(CH2)n，O，NR，或S(O)n。2.根据权利要求1的化合物，其中  R2是  1-5个碳原子的烷基，或5-7个碳原子的(CH2)n-环烷基，  Ra和Rc分别为1-5个选自以下取代基的取代基及Rb为1-4个独立选自以下取代基的取代基：  氢，  1-3个碳原子的烷基，  亚甲二氧基，  亚乙二氧基，  OH，  甲氧基，  丙氧基，  苄氧基，  Cl，Br，F，I，  3-8个碳原子的O(CH2)n-环烷基，  O(CH2)pCO2H，  Rd是CO2H，  n为0-1的整数，  p为1-4的整数；  ---表示双键，及  X为(CH2)n，NH，S，SO，或SO2。3.根据权利要求1的化合物，其中  R2是  1-5个碳原子的烷基，或5-7个碳原子的(CH2)n-环烷基，  Ra和Rc各自独立为1-5个选自氢，甲氧基，OH，和Cl的取代基，  Rb独立为1-5个选自氢，甲氧基，丙氧基，OH，和Cl的取代基；  Ra，Rb，Rc还独立地为0-2个亚甲二氧基或亚乙二氧基取代基，  Rd是CO2H，  n为0或1，  ---表示双键，及  X为(CH2)n或S。4.根据权利要求1的化合物，它们选自：  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  8-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ6-噻-6-氮杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸，  2，4-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2，4-二-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(2-氯-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(4-氯-2，6-二甲氧基-苯基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-异丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-7-甲氧基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-5，5-二氧代-5，6-二氢-1，3-二氧杂-5λ6-噻-6-氧杂-环戊烷[b]萘-7-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-环己基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸。5.根据权利要求1的化合物，它们选自：  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-苄基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-1，1-二氧代-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(羧基甲氧基-4-甲氧基-苄基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基)-2-(7-甲氧基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4-二甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-4-(3，4，5-三甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  N-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基硫烷基-2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)苯磺酰胺，  2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4-(3-甲氧基-苯硫烷基)-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ6-苯并[e][1，2]噻嗪-3-甲酸，  2-苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·伯里曼，A·M·邦克，A·M·多尔蒂，J·J·埃德蒙兹，
申请(专利权)人：沃尼尔·朗伯公司，
类型：发明
国别省市：