β-苯并氨基酸类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种β‑苯并氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)获取式(I)所示消旋体化合物；(2)将式(I)所示消旋体化合物与L‑天冬氨酸进行反应，得式(I‑1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D‑天冬氨酸进行反应，得式(I‑2)所示化合物；(3)于式(I‑1)所示化合物和/或式(I‑2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应。该合成方法无需进行手性色谱拆分，即可获得不同构型的β‑苯并氨基酸类化合物，成本低，操作简单，便于工业应用，且产物手性纯度高，收率高。

Synthesis of \u03b2 - benzo amino acids

【技术实现步骤摘要】
β-苯并氨基酸类化合物的合成方法
本专利技术涉及化合物合成
，特别是β-苯并氨基酸类化合物的合成方法。
技术介绍
β-氨基酸是α-氨基酸增加一个亚甲基后形成的一种新类型的氨基酸。研究表明，β-多肽有着许多α-肽所不具备的生物活性，更重要的是它能在一些溶剂中形成如α-螺旋、β-折叠和β-转角等二级结构。这些重要的发现使β-氨基酸越来越受到关注。大量含天然的或非天然的β-氨基酸残基药物已经被广泛应用在医药行业中：首先是使用比较广泛的抗生素的结构中含有大量的β-氨基酸残基，如世界上最重要的一类抗生素——β-内酰胺环抗生素可以通过β-氨基酸缩合制备，抗生素PyloricidinA和MoiramideA中存在(S)-β-苯丙氨酸残基；其次，一些药物或药物中间体也含有β-氨基酸残基，如法国的赛诺菲安万特制药公司治疗冠心病药物奥米沙班，德国的默克公司糖尿病药物西他列汀以及美国辉瑞制药公司抗艾滋病药物马拉维罗等。而且，人们研究还发现在多肽中引入部分β-氨基酸，其空间二级结构与α-氨基酸组成的多肽非常类似，但却有很多独特的性质。然而β-氨基酸在自然界中存在较少，而且两种对映体在体内的药理作用不同，所以设法得到单一的β-氨基酸对映体就显得尤为重要。化学拆分法是研究最早的用于拆分光学异构体的方法之一，而现有的化学拆分法制备光学纯β-氨基酸的方法通常涉及多步反应，原料昂贵，操作复杂且产率较低。另有方法以醛、丙二酸和铵盐为原料，采用"一锅法"合成了β-氨基酸消旋体，然后通过应用手性配体交换色谱或者化学拆分法对所合成的氨基酸消旋体进行拆分，获得光学纯的β-氨基酸对映体。但是手性色谱柱拆分在衍生化过程中容易引入副产物，且手性柱价格昂贵，限制其工业发展。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种β-苯并氨基酸类化合物的合成方法。该合成方法无需进行手性色谱拆分，即可获得不同构型的β-苯并氨基酸类化合物，成本低，操作简单，便于工业应用，且产物手性纯度高，收率高。具体技术方案如下：一种β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)获取式(I)所示消旋体化合物；(2)将式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸进行反应，得式(I-1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸进行反应，得式(I-2)所示化合物；(3)于式(I-1)所示化合物和/或式(I-2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应；R1选自磺酰烷基或磺酰环烷基；R2选自C1～C10烷基。在其中一个实施例中，步骤(2)中，式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1；式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1。在其中一个实施例中，步骤(2)中，所述反应采用的溶剂为甲醇和水的混合液。在其中一个实施例中，步骤(2)中，于水和适量甲醇中混合式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸或D-天冬氨酸，升温至55～60℃溶清，然后保持温度反应0.8～1.2h；再加入甲醇，自然降温至室温，继续反应10～14h。在其中一个实施例中，所述保护基团为叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基。在其中一个实施例中，R1选自磺酰甲基、磺酰乙基、磺酰丙基、磺酰丁基、磺酰环丙基、磺酰环戊基、磺酰环己基；R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基。在其中一个实施例中，获取式(I)所示消旋体化合物的方法，包括如下步骤：将化合物a进行取代反应，引入R1，得化合物2；X代表卤素；将化合物b与丙二酸、醋酸铵进行反应，得化合物3；将化合物c进行酯化反应，引入R2。在其中一个实施例中，所述β-苯并氨基酸类化合物为(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺基)苯基)丙酸；所述制备方法包括如下步骤：将化合物1与乙基亚磺酸钠进行反应，得化合物2；将化合物2与丙二酸、醋酸铵进行反应，得化合物3；将化合物3与氯化亚砜、甲醇进行反应，得化合物4；将化合物4与D-天冬氨酸进行反应，得化合物5-A；于化合物5-A中的胺基上引入叔丁氧羰基(Boc)保护基团，得化合物6-A；将化合物6-A进行脱酯基反应。在其中一个实施例中，所述β-苯并氨基酸类化合物为(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(乙基磺基)苯基)丙酸；所述制备方法包括如下步骤：将化合物1与乙基亚磺酸钠进行反应，得化合物2；将化合物2与丙二酸、醋酸铵进行反应，得化合物3；将化合物3与氯化亚砜、甲醇进行反应，得化合物4；将化合物4与L-天冬氨酸进行反应，得化合物5-B；于化合物5-B中的胺基上引入叔丁氧羰基(Boc)保护基团，得化合物6-B；将化合物6-B进行脱酯基反应。在其中一个实施例中，所述化合物2制备步骤中，所述反应的条件包括：于90～100℃反应。在其中一个实施例中，所述化合物3制备步骤中，所述反应的条件包括：于回流条件下反应。在其中一个实施例中，所述化合物4制备步骤中，所述反应的条件包括：先将所述化合物3和甲醇混合，控制所得混合液的温度小于20℃条件下，加入所述氯化亚砜，加完后自然升温至室温反应。与现有技术相比较，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术创新地发现，对于β-苯并氨基酸类化合物的对映体的制备过程中，能够利用L-天冬氨酸/D-天冬氨酸对β-苯并氨基酸母核结构进行有效的化学拆分，有效缩短β-苯并氨基酸类化合物产品的制备步骤，操作简单、且不需要经过多次结晶就可以得到高手性纯度的产品，避免了化学拆分法中常有的产率低、操作时间长、步骤繁琐等限制其应用的问题，可直接放大应用于产业化生产，经济高效。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的化合物2的核磁图谱；图2为本专利技术实施例1制备的化合物4的HPLC监控图谱；图3为本专利技术实施例1制备的化合物5-A的HPLC图谱；图4为本专利技术实施例1制备的化合物5-A的核磁图谱；图5为本专利技术实施例1制备的化合物5-B的HPLC图谱；图6为本专利技术实施例1制备的化合物5-B的核磁图谱；图7为本专利技术实施例1制备的化合物7-A的HPLC图谱；图8为本专利技术实施例1制备的化合物7-A的核磁图谱；图9为本专利技术实施例1制备的化合物7-B的HPLC图谱；图10为本专利技术实施例1制备的化合物7-B的核磁图谱。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的β-苯并氨基酸类化合物的合成方法作进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)获取式(I)所示消旋体化合物；/n(2)将式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸进行反应，得式(I-1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸进行反应，得式(I-2)所示化合物；/n(3)于式(I-1)所示化合物和/或式(I-2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应；/n

【技术特征摘要】
1.一种β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)获取式(I)所示消旋体化合物；
(2)将式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸进行反应，得式(I-1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸进行反应，得式(I-2)所示化合物；
(3)于式(I-1)所示化合物和/或式(I-2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应；



R1选自磺酰烷基或磺酰环烷基；
R2选自C1～C10烷基。


2.根据权利要求1所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1；式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1。


3.根据权利要求1所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应采用的溶剂为甲醇和水的混合液。


4.根据权利要求3所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的条件包括：于水和适量甲醇中混合式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸或D-天冬氨酸，升温至55～60℃溶清，然后保持温度反应0.8～1.2h；再加入甲醇，自然降温至室温，继续反应10～14h。


5.根据权利要求1所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述保护基团为叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基。


6.根据权利要求1所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，R1选自磺酰甲基、磺酰乙基、磺酰丙基、磺酰丁基、磺酰环丙基、磺酰环戊基、磺酰环己基；
R2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基。


7.根据权利要求1～6任一项所述的β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于，获取式(I)所示消旋体化合物的方法，包括如下步骤：



将化合物a进行取代反应，引入R1，得化合物2；X代表卤素；
将化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：韦星雷，李权伟，刘辉，林跃维，覃健耀，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44