一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法，本发明专利技术中VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法包含以下步骤：S1：卤代；S2：酰化；S3：偶联；S4：关环；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本发明专利技术的合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法。
技术介绍
呋喹替尼，由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)口服抑制剂，有潜力成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性，临床用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌。2018年9月5日，呋喹替尼获我国药审部门批准上市，获批适应症为转移性结直肠癌。6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺是合成呋喹替尼的关键部分(Fruquintinib)。6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成过程如上所示，在合成化合物11和化合物12的过程中的产生大量的硫化钠，具有非常不愉快的气味，导致反应的后处理需要使用过量的次氯酸钠溶液将其转化为硫酸钠，而使用次氯酸钠这类强氧化剂会导致产品被氧化分解，而且这一步其收率只有53％(和纯度92％)。这个给其工业化生产带来了非常大的挑战。其中X为碘或者溴。这两条合成路线都不可避免的使用到昂贵的钯催化剂。因此，需要一种全新的简便、廉价的通用合成路线，来实现VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法；该方法成本低且收率好。本专利技术要解决的第二个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法。为解决上述第一个技术问题，本专利技术提供的技术方案为，一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系。根据本专利技术的一些实施方式，所述碘代体系包括NIS(N-碘代丁二酰亚胺)。根据本专利技术的一些实施方式，所述溴代体系包括NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.0～2.0:1。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.05～1.10：1。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为0～100℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤代过程中反应温度为20～30℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰化体系包括酸酐和酰氯中的至少一种。根据本专利技术的一些实施方式，所述酸酐包括乙酸酐。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰氯包括乙酰氯。根据本专利技术的一些实施方式，所述酸酐与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3:1。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰氯与化合物1的物质的量之比为1.0～2.0:1；优选地，物质的量之比为1.1～1.3：1。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰化过程中还需用到碱Ⅰ。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括非亲核的有机碱Ⅰ和无机碱Ⅰ。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰化过程中的碱Ⅰ包括三乙胺。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰化过程中的反应温度0～50℃；优选地，所述反应温度为20～30℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述偶联体系包括有机镍和有机锌。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机镍为有机溴化镍。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机溴化镍为双(三苯基膦)二溴化镍。根据本专利技术的一些实施方式，所述双(三苯基膦)二溴化镍的结构式如下：根据本专利技术的一些实施方式，所述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.01～0.1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为0.04～0.06。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机锌为有机氯化锌。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯。根据本专利技术的一些实施方式，所述有机锌中锌原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.0～2.0:1，优选地述有机镍中镍原子的物质的量与化合物2的物质的量之比为1.2～1.3：1。根据本专利技术的一些实施方式，所述偶联体系中还包括溶剂；所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃和甲苯中的至少一种；优选地，所述溶剂为四氢呋喃。根据本专利技术的一些实施方式，所述关环体系包括非亲核性碱。根据本专利技术的一些实施方式，所述非亲核性碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇钠和LDA中的至少一种；优选地，所述非亲核性碱为叔丁醇钾。根据本专利技术的一些实施方式，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述非亲核性碱的物质的量与化合物3的物质的量之比为1.15～1.3：1。根据本专利技术的一些实施方式，所述水解体系包括卤化硼。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤化硼为溴化硼、碘化硼或氯化硼；优选地，所述卤化硼为溴化硼。根据本专利技术的一些实施方式，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.0～3.0:1；优选地，所述卤化硼的物质的量与化合物4的物质的量之比为1.2～1.3：1。根据本专利技术的一些实施方式，所述水解体系的反应温度为20～30℃；优选地，所述反应温度为0～10℃。根据本专利技术的一些实施方式，所述胺化体系包括甲胺盐酸盐和脱羟基体系。根据本专利技术的一些实施方式，所述脱羟基体系包括氯化亚砜或酰胺缩合剂体系。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰胺缩合剂体系包括碱Ⅱ和酰胺缩合剂。根据本专利技术的一些实施方式，所述酰胺缩合剂包括HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、CDI(N'N-羰基二咪唑)和EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)中的至少一种；优选地，所述酰胺缩合剂为CDI。根据本专利技术的一些实施方式，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.0～2.0：1；优选地，所述甲胺盐酸盐与化合物5的物质的量之比为1.2～1.3：1。根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：包含以下步骤：



S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；
S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；
S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；
S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；
S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；
S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。


2.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系；优选地，所述碘代体系包括NIS；优选地，所述溴代体系包括NBS。


3.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述酰化体系包括酸酐和酰氯中的至少一种；优选地，所述酸酐包括乙酸酐，所述酰氯包括乙酰氯。


4.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，其特征在于：所述偶联体系包括有机镍和有机锌；优选地，所述有机镍为有机溴化镍，所述有机锌为有机氯化锌；优选地，所述有机溴化镍为双(三苯基膦)二溴化镍，所述有机氯化锌为2-叔丁氧基-2-羰基乙基锌氯。


5.根据权利要求1所述的一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴洪果，刘辉，李权伟，向进，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44