倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其盐，及其在药物制备中的用途制造技术

本发明专利技术涉及倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，以及它们在药物制备中的用途，具体涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物及其在药学上可接受的盐，式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的化合物及其药学上可接受的盐和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其盐，及其在药物制备中的用途
本专利技术属于药物
，具体地说，本专利技术涉及倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，以及它们在药物制备中的用途。
技术介绍
倍半萜内酯是菊科植物的特征化合物和主要药效成分，具有显著的生物学和药理学活性，如抗癌、抗炎和抗痢疾作用等，是当今学者研究的热点问题之一。例如：小白菊内酯(Parthenolide，PTL)是倍半萜内酯化合物，从中药野生甘菊中提取，原本用来治疗发热、偏头痛、炎症、类风湿性关节炎等疾病。近几年发现，小白菊内酯在多种肿瘤体内外实验中发挥强抗癌活性作用，如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌、肺癌等，并且对正常细胞具有较低的毒副作用。而含笑内酯同样具有抗乳腺癌、抗脑胶质瘤、抗风湿性关节炎等作用。一系列的药理研究表明该类化合物的关键药效团是α、β-不饱和羰基(酯)结构。但是由于常见的倍半萜内酯类化合物具有水溶性较差，生物利用率低，半衰期短等缺点。本专利针对倍半萜内酯类化合物的上述缺点，通过和氮甲基哌嗪迈克尔加成反应、成盐反应得到一系列倍半萜类衍生物。该类衍生物具有缓释对应倍半萜内酯化合物的特点。
技术实现思路
本专利技术提供了一种如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐是与无机酸或有机酸形成的盐，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。其中，与富马酸形成的盐如式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示：所述式(I)、(II)、(III)、(IV)及其盐可缓慢释放相应的倍半萜内酯。所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐和药学上可接受的载体或其他抗癌药物，其中癌症优选白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。附图说明图1式(I)化合物及其富马酸盐(V)制备图2式(II)化合物及其富马酸盐(VI)的制备图3式(III)化合物及其富马酸盐(VII)的制备图4式(IV)化合物及其富马酸盐(VIII)的制备图5式(I)化合物在HEPES溶液中释放趋势图图6DMA.MCL在HEPES溶液中释放趋势图具体实施方式本专利技术提供了一种如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐是与无机酸或有机酸形成的盐，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。其中，与富马酸形成的盐如式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)所示：所述式(I)、(II)、(III)、(IV)及其盐可缓慢释放相应的倍半萜内酯。所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。所述式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物及其盐和药学上可接受的载体或其他抗癌药物，其中癌症优选白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤为了理解本专利技术，下面以实施例进一步说明本专利技术，但不限制本专利技术。实施例1：式(I)化合物及其富马酸盐(V)制备室温下，将含笑内酯(Micheliolide，MCL)(124mg,0.5mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)依次加入反应瓶中，随后加入5毫升二氯甲烷作为溶剂，室温下加入氮甲基哌嗪(751mg,7.5mmol)。室温搅拌2小时后，TLC监测反应完成。砂芯漏斗过滤反应液，少量二氯甲烷(2毫升)洗涤滤饼，得到滤液。向滤液中加入5毫升饱和氯化钠，分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到白色迈克尔加成产物(产率：65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.25(s,1H),3.72(t,J＝10.2Hz,1H),2.63-2.46(m,4H),2.4-2.15(m,7H),2.10-1.97(m,7H),1.95-1.84(m,2H),1.60-1.50(m,5H),1.25-1.07(m,5H).13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)、(II)、(III)、(IV)所示的倍半萜内酯氮甲基哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，





2.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐是与无机酸或有机酸形成的盐，包括氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硫酸、碳酸、硼酸、磷钼酸、亚硒酸、甲基磺酸、取代甲基磺酸、苯基磺酸、取代苯基磺酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、草酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、甲酸、取代甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、丙二酸、丁二酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟酸、二氯乙酸、苯甲酸、取代苯甲酸。


3.根据权利要求1所述的化合物可缓慢释放相应的倍半萜内酯。


4.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：湖南澳莱雅生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43