一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该中间体的制备方法，包括以下步骤：S1、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；S2、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解后制得如式(Ⅳ)所示的化合物；S3、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧后制得如式(

【技术实现步骤摘要】
一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]SHR6390是恒瑞医药开发的一种口服、高效和选择性的小分子CDK4/6抑制剂，它使CDK4/6与Cyclin D组成的复合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止细胞由G1期进入S期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用。4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯是SHR6390的关键中间体；相关技术中采用如下技术路线制备4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯。
[0003]技术路线1：
[0004][0005]4‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯的合成是在钯催化下进行，其钯使用量较大，达到0.1当量，O
‑
2是3当量以上，而钯是贵金属，其价格昂贵，O
‑
2未找到能供货的公司，需要定制或者自制O
‑
2。钯催化剂的使用和O
‑
2当量较大都是造成Q
‑
2成本高昂的关键因素。
[0006]技术路线2：
[0007][0008]技术路线2中两步反应都需要使用钯催化剂；导致该路线的制备成本过高。
[0009]技术路线3：
[0010][0011]技术路线3中第一步加成反应需要使用丁基锂在超低温下进行，且丁基锂的使用当量大于2.5当量，并且其小试，中试和放大所使用的当量都不一致，超低温反应的放大难以重现小试的结果。第二步还原反应使用了雷尼镍做为催化剂还原脱羟基，雷尼镍导致的安全事故常有发生。
[0012]综上，需要开发一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该方法成本低且安全性高。

技术实现思路

[0013]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，该方法成本低且安全性高。
[0014]本专利技术还提供了一种4
‑
(6
‑
氨基吡啶
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯的制备方法。
[0015]本专利技术还提供了一种CDK4/6抑制剂的制备方法。
[0016]具体而言，本专利技术第一方面提供了一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，所述CDK4/6抑制剂中间体的结构如式(
Ⅴ
)所示，包括以下步骤：
[0017]S1、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；
[0018]S2、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解；制得如式(Ⅳ)所示的化合物；
[0019]S3、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧；
[0020][0021]其中，X选择卤素原子；R选自烷基。
[0022]根据本专利技术的至少一种实施方式，具备如下有益效果：
[0023]本专利技术的制备方法步骤少，工艺简单易操作，整个过程未使用到昂贵或难于采购的化合物，没有安全风险；本专利技术使用易得的起始物料，成本低，确保合成路线重现性好，是可以放大生产的工艺。
[0024]根据本专利技术的一些实施方式，所述式(
Ⅴ
)所示的化合物为4
‑
(6
‑
硝基吡啶
‑3‑
基)哌啶
‑1‑
甲酸叔丁酯。
[0025]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应在添加非亲核性强碱的条件下进行。
[0026]根据本专利技术的一些实施方式，所述非亲核性强碱包括六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种。
[0027]选用上述强碱能使反应能进行，而又容易操作，无危险的副产物生产。
[0028]根据本专利技术的一些实施方式，所述非亲核强碱的添加温度为0℃～5℃。
[0029]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.1～1.5。
[0030]控制上述比例，使反应完全进行。
[0031]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物的摩尔比为1:1.2～1.5。
[0032]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.1～1.5。
[0033]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述式(Ⅰ)所示的化合物与所述非亲核性强碱的摩尔比为1:1.2～1.5。
[0034]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的溶剂包括THF(四氢呋喃)或甲苯。
[0035]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的温度为20℃～30℃。
[0036]该反应的温度低，反应将不进行。
[0037]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的温度为25℃～30℃。
[0038]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的时间为12h～24h。
[0039]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S1中所述取代反应的时间为12h～18h。
[0040]根据本专利技术的一些实施方式，所述步骤S1中所述取代反应过程中通入惰性气体。
[0041]根据本专利技术的一些实施方式，所述惰性气体包括氮气、氦气、氩气、氖气和氪气中的至少一种。
[0042]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述水解的反应试剂包括无机强碱。
[0043]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的至少一种。
[0044]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:2～4。
[0045]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机强碱与式(Ⅰ)所示的化合物的摩尔比为1:3～4。
[0046]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述水解的时间为15h～20h。
[0047]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述水解的时间为16h～20h。
[0048]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述水解的温度为50℃～60℃。
[0049]根据本专利技术的一些实施方式，步骤S2中所述水解后加入无机酸。
[0050]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机酸包括氯化氢、溴化氢、碘化氢和硫酸中的至少一种。
[0051]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0～2.5。
[0052]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机酸加入后pH为2.0。
[0053]根据本专利技术的一些实施方式，所述无机酸加入的温度为8℃～12℃。
[0054]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，所述CDK4/6抑制剂中间体的结构如式(
Ⅴ
)所示，其特征在于，包括以下步骤：S1、将如式(Ⅰ)所示的化合物与如式(Ⅱ)所示的化合物发生取代反应，制得如式(Ⅲ)所示的化合物；S2、将如式(Ⅲ)所示的化合物水解，制得如式(Ⅳ)所示的化合物；S3、将如式(Ⅳ)所示的化合物脱羧；其中，X选择卤素原子；R选自烷基。2.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述取代反应在添加非亲核性强碱的条件下进行；优选地，所述非亲核性强碱包括六甲基二硅基胺基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种。3.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述水解的反应试剂包括无机强碱。4.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述脱羧的溶剂包括甲苯或二氯乙烷；优选地，步骤S3中所述脱羧的温度为80℃～110℃。5.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述烷基包括C
1～10
的烷基；优选地，所述烷基包括甲基或乙基。6.根据权利要求1所述的CDK4/6抑制剂中间体的制备方法，其特征在于：所述卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一种。7.一种4

【专利技术属性】
技术研发人员：戴洪果，谢德逊，周磊，毛炎，
申请(专利权)人：广州安岩仁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：