一种左旋烟碱的不对称合成方法技术

本发明专利技术涉及一种左旋烟碱的不对称合成方法，具体地说是一种以3

【技术实现步骤摘要】
一种左旋烟碱的不对称合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成制备
，涉及化合物的不对称催化，具体涉及一种左旋烟碱的不对称合成方法，不对称氢化一锅法制备高光学活性的四氢吡咯中间体为该专利技术中的关键步骤。

技术介绍

[0002]左旋烟碱广泛存在于烟草植株和各种茄科植物中，是一种含吡啶和四氢吡咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。一方面在农业生产中，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂；另一方面在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。
[0003]经科学研究证实，左旋烟碱对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10-100倍，在市场上其应用也更为广泛。而目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，其来源受到了原材料、气候以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取左旋烟碱已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现左旋烟碱的大规模生产具有重要的意义。
[0004][0005]烟碱的化学合成研究一直是科学家们所关注的焦点。天然烟碱在1828年首次由德国化学家Posselt和Reimann从烟草中分离出来，并于1904年由A.Pictet和Crepieux首次在实验室中用合成的方式得到。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备左旋烟碱的研究工作报道。现有的左旋烟碱的化学合成方法主要分为两大类，第一类是先合成消旋烟碱，再通过手性拆分的方法得到左旋烟碱，这种方法合成步骤简单，但是需要使用大量的手性拆分试剂使分离纯化操作变得复杂，而且成本较高。参见例如：文献Journalof Organic Chemistry,1990,55,1736-1744；文献Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions I,2002(2),143-154；文献Synlett,2009(15),2497-2499；文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；专利CN 102617547A；专利CN 107406411A等。
[0006]第二类是直接通过不对称合成的方法得到左旋烟碱，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法用于大规模制备左旋烟碱是非常昂贵的，尚未出现商业化的合成路线。例如：文献Journalof Organic Chemisry,1982,47,1069-1073；Chavdarian等首次报道了左旋烟碱的不对称合成工作(反应式1)。他们以L-Proline为初始原料制得手性氨基醇的模块，再通过五步反应得到了目标产物(S)-nicotine，然而其ee值
仅有24％。
[0007]反应式1：
[0008][0009]文献：Organic&Biomolecular Chemistry,2005,3,3266-3268；Helmchen等通过金属铱催化烯丙基还原胺化的策略完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达99％(反应式2)。
[0010]反应式2：
[0011][0012]文献：JournalofOrganic Chemistry,2011,76(15),5936-5953；O
’
Brien等通过锂化、转金属、金属钯催化的Negishi偶联反应，从简单易得的原料N-Boc-四氢吡咯出发，完成了(S)-nicotine的不对称合成，其ee值高达84％(反应式3)。
[0013]反应式3：
[0014][0015]专利：CN 104341390A；该工作用一种铱-膦噁唑啉手性催化剂催化含吡啶基团的
环状亚胺，以很高的ee值得到关键手性中间体，再通过两步反应得到(S)-nicotine，其ee值高达98％(反应式4)。
[0016]反应式4：
[0017][0018]总之，现有的不对称合成左旋烟碱方法，不但所用试剂价格昂贵，而且需要采用低温反应，反应步骤多，分离纯化操作复杂，增加了生产成本和设备成本，很难用于工业化生产。

技术实现思路

[0019]鉴于目前合成左旋烟碱的方法存在诸多不足，本专利技术公开一种左旋烟碱的不对称合成方法，通过不对称催化氢化反应制备高光学活性的四氢吡咯环，再经甲基化就可以得到目标产物左旋烟碱(nicotine)。它是一条原子经济性高，绿色无污染的合成路线，能够大大降低三废量，利于工业放大生产。
[0020]本专利技术提供一种左旋烟碱的不对称合成方法，通过以下技术方案来实现：
[0021]一种左旋烟碱中间体下式(3)的不对称合成方法，其反应路线为：
[0022][0023]中间体(2)在手性催化剂Ir catalyst存在情况下，充入氢气反应得到氢化产物(3)，其中，所述Ir catalyst由配体和铱金属前体原位络合得到，配体的结构选自：
[0024][0025]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述Ir catalyst由配体和铱金属前体(例如[Ir(COD)Cl]2)原位络合得到，配体的结构为具有如下结构的二茂铁配体，
所述配体选自具有以下R和Ar基团组合的化合物L
a
～L
g
，
[0026]L
a
:R＝H,Ar＝Ph，ZhaoPhos；
[0027]L
b
:R＝Me,Ar＝Ph；
[0028]L
c
:R＝H,Ar＝p-Me-Ph；
[0029]L
d
:R＝H,Ar＝p-MeO-Ph；
[0030]L
e
:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-Ph；
[0031]L
f
:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-4-MeO-Ph；
[0032]L
g
:R＝H,Ar＝3,5-di-MeO-Ph。
[0033]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述反应在含有二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯的一种或任意比例的混合溶剂中进行。
[0034]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述反应的温度为20-60摄氏度。
[0035]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述反应的氢气压力为2-8Mpa。
[0036]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述反应时间为20-60小时。
[0037]作为本专利技术的一种优选实施方案，所述中间体(2)与催化剂的摩尔比为2mmol：0.05-1nmol。
[0038]本专利技术进一步提供了一种左旋烟碱的不对称合成方法，合成路线如下：
[0039]其中，所述中间体(3)通过前述的合成方法制备得到。
[0040]作为本专利技术的一种优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋烟碱中间体下式(3)的不对称合成方法，其特征在于，其反应路线为：中间体(2)在手性催化剂Ir-catalyst存在情况下，充入氢气反应得到氢化产物(3)，其中，所述Ir-catalyst由配体和铱金属前体原位络合得到，配体的结构选自：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，配体的结构为具有如下结构的二茂铁配体所述配体选自具有以下R和Ar基团组合的化合物L
a
～L
g
，L
a
:R＝H,Ar＝Ph，ZhaoPhos；L
b
:R＝Me,Ar＝Ph；L
c
:R＝H,Ar＝p-Me-Ph；L
d
:R＝H,Ar＝p-MeO-Ph；L
e
:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-Ph；L
f
:R＝H,Ar＝3,5-di-Me-4-MeO-Ph；L
g
:R＝H,Ar＝3,5-di-MeO-Ph。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应在含有二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯的一种或任意比例的混合溶剂中进行。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-60摄氏度。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的氢气压力为2-8Mpa。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为20-60小时。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体(2)与催化剂的摩尔比为2mmol：0.05-1nmol。8.根据权利要求1所述的一种左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成路线如下：
(1)(2)(3)其中，所述中间体(3)通过权利要求1-6任一权利要求所述的合成方法制备得到。9.根据权利要求8所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，高爽，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：