从洛伐他汀或每夫诺林酸制备辛伐他汀的方法技术

一种从洛伐他汀或每夫诺林酸盐形式中制备辛伐他汀的方法，包括用环丙基或丁基酰胺处理起始物质，当洛伐他汀是起始物质时吡喃酮环从而被打开，向２－甲基丁酸酯侧链上加上甲基，然后使打开的吡喃环闭合，以产生辛伐他汀。进行该方法时无需对打开的吡喃酮的两个羟基进行保护或去保护。在较好的技术方案中，起始物质用环丙胺处理，它可通过新颖的中间体洛伐他汀环丙基酰胺来产生辛伐他汀。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备辛伐他汀(simvastatin)新颖的方法。下面显示的结构I化合物是活性极高的抗高胆甾醇药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶来限制胆甾醇的生物合成。 结构I化合物包括天然发酵产物每夫诺林(mevinolin)(结构Ia，其中R＝CH3，由美国专利4,231,938揭示，也称为洛伐他汀)、康哌汀(compactin)(结构Ib，其中R＝H，由美国专利3,983,140揭示)和各种半合成和全合成的类似物，所有这些都具有天然的2-甲基丁酸酯侧链。下面显示的具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如辛伐他汀，结构IIa，其中R＝CH3)已其抑制HMG-CoA还原酶的活性比2-甲基丁酸酯类似物的活性更大，因此在治疗动脉粥样硬化、血脂过多、家族性血胆甾醇过多和相似的疾病中有更多的应用。 最近引入市场的辛伐他汀(IIa)是一种比洛伐他汀(Ia)更为有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，需要比现有技术揭示更经济有效和有利于环境的高得率方法来制备。具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如，辛伐他汀)和它们的制备方法在美国专利4,444,784和EPO公开专利申请3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结构式Ⅱａ化合物的方法＊＊＊ Ⅱａ包括：（ｉ）用式Ｒ↓［３］ＮＨ↓［２］的烷基酰胺，其中Ｒ↓［３］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］正烷基或环烷基，处理结构式Ⅰ’化合物＊＊＊ Ⅰ′其中Ｒ是＊＊＊Ｒ↓［２］是Ｈ、Ｎａ 、Ｋ或ＮＨ↓［４］，产生结构式Ⅲ的化合物＊＊＊ Ⅲ（ｉｉ）用甲基化试剂处理所述的结构式Ⅲ化合物产生结构式Ⅳ的化合物：＊＊＊ Ⅳ其中Ｒ↓［３］的定义如上；（ｉｉｉ）除去Ｒ↓［３］基团，并使所述的结构式Ⅳ化合物打开的吡喃酮环 闭合，产生所述的结构式Ⅱａ的化合物。

【技术特征摘要】
IN 1997-1-24 175/Del/97;US 1997-3-13 08/8165731.一种制备结构式IIa化合物的方法包括(i)用式R3NH2的烷基酰胺，其中R3是C3-C6正烷基或环烷基，处理结构式I’化合物其中R是R2是H、Na、K或NH4，产生结构式III的化合物(ii)用甲基化试剂处理所述的结构式III化合物产生结构式IV的化合物其中R3的定义如上；(iii)除去R3基团，并使所述的结构式IV化合物打开的吡喃酮环闭合，产生所述的结构式IIa的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)不需要对所述结构式IV化合物打开的吡喃酮环的两个羟基进行保护或去保护。3.根据权利要求1所述的方法，其中这样进行步骤(iii)用碱处理所述的结构式IV化合物以断裂下R3，然后在有机溶剂中加热所得的化合物以产生所述的结构式IIa化合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中通过用强碱处理所述的结构式IV化合物然后再用氢氧化铵处理来断裂下R3，产生结构式V的化合物5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的强碱是氢氧化钠。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述的有机溶剂是甲苯。7.根据权利要求1所述的方法，其中R3是环丙基。8.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y库马，RK塔普，S米斯拉，SMD库马，JM坎纳，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]