一种阿折地平杂质B的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿折地平杂质B的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明专利技术的技术方案是：首先将阿折地平与间氯过氧苯甲酸进行氧化反应，生成式1所述中间态，然后将式I所述中间态过硅胶柱层析，在二氧化硅的催化下生成杂质B。本发明专利技术提供了一种高纯度阿折地平杂质B的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种阿折地平杂质B的制备方法
本专利技术涉及一种阿折地平杂质B的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
阿折地平是属于二氢吡啶（DHP）类钙通道阻滞剂。阿折地平能显著降低老年原发性高血压患者血压，且血压波动较小，降压效果优于氨氯地平【黄荣杰；中国新药与临床杂志[J];2014，33（7）：542-545】。阿折地平（azelnidipine）尽管在治疗轻中度高血压优势明显，但国际上，载入药典不多。目前只有日本药典有收载。根据日本药典最新版（JP17））有四个杂质，相对保留时间分别约为0.1、0.3、0.5和1.42。然而日本药典并未列举各个杂质结构与名称。通过研究，我们确认了其中相对保留时间为0.3的杂质，称其为杂质B，结构式如下：文献[JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis;2012,61:277-283]记载，杂质B是阿折地平的一个氧化降解杂质。而其产生的方法是用阿折地平和偶氮二异丁腈（AIBN）溶解到以乙腈：水=1:1的溶剂中，浓度控制在1.7～2.0mmol/L，40℃反应，取样检测，经过7天的反应，含量能达到15.02%。该文献公开的反应条件容易实现，只能作为研究其降解方法来用，作为制备杂质对照品的工艺非常不合适，原因有三：一是反应溶剂稀，溶剂比太大，一次反应富集量非常小；二是反应时间长，效率非常低；三是转化率和含量非常低，导致其分离提纯困难，需要经过液相制备柱制备。杂质B作为药品一致性评价必须控制的杂质，每次产品检测必需使用。作为标准对照品的纯度要求较高，虽然需求量并不会太大，但每次制备量1～10g还是很有必要的，因此，提供一种高效的阿折地平杂质B的制备方法是必须的。
技术实现思路
针对现有杂质B的制备方法不够成熟的特点，提供一种高效的阿折地平杂质B的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种阿折地平杂质B的制备方法，包括以下步骤：第一步将阿折地平与间氯过氧苯甲酸进行氧化反应，生成式1所述中间态。溶剂选自二氯甲烷。将阿折地平、间氯过氧苯甲酸分别用二氯甲烷溶解。所得阿折地平二氯甲烷溶液的浓度为0.06-0.1g/ml；所得间氯过氧苯甲酸二氯甲烷溶液的浓度为0.06g/ml将间氯过氧苯甲酸溶液缓慢滴加到阿折地平溶液中，滴加时间控制在0.5小时内，并保持体系稳定在-15～-10℃反应，TLC监控原料反应完全。加入亚硫酸氢钠水溶液除去未反应完的间氯过氧苯甲酸，以及碳酸氢钠水溶液洗去反应中生成的间氯苯甲酸，有机相经减压浓缩得到油状物中间态I。优选的，所述亚硫酸氢钠水溶液选自亚硫酸氢钠的饱和水溶液。间氯过氧苯甲酸与阿折地平的投料摩尔比为1.0-1.05，低于1.0氧化不完全，而高于1.05增加了间氯过氧苯甲酸的消耗并不能提高收率，同时后处理需要消耗更多的还原剂。第二步将式I所述中间态过硅胶柱层析，在二氧化硅的催化下生成杂质B。将第一步所制备得到的中间态I上样到析层硅胶柱中。这里所用的层析硅胶是指200～300目的层析硅胶。硅胶用量为第一步阿折地平量的20～30倍。洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，质量比为二氯甲烷：甲醇=20:1，本专利技术所用层析硅胶既起到催化的效果，同时也起到了分离纯化的效果，再经浓缩，析晶，过滤干燥得到杂质B固体。其制备反应方程式如下：有益效果：本专利技术提供了一种阿折地平杂质B的制备方法，所制备的杂质B满足对照品的质量要求，可以作为对照品使用。附图说明图1杂质B的1H-NMR图谱。图2杂质B的13C-NMR图谱。图3杂质B的红外图谱。图4杂质B的紫外图谱。图5杂质B的液质图谱。实施例1于100ml三口瓶中加入2.0g（3.4mmol）阿折地平、30ml二氯甲烷，溶清，降温至-15℃。将0.6g（3.5mmol)间氯过氧苯甲酸（用10ml二氯甲烷中溶解），滴加入反应体系，滴加过程保持-10℃下，约20min加完，加完-15℃下反应10min，TLC监控反应完全，移至室温，加30ml亚硫酸氢钠的饱和水溶液搅拌20min，分层取二氯甲烷相，加20ml饱和碳酸氢钠洗2次，保留有机相，30～35℃减压蒸除二氯甲烷溶剂，得到粘稠油状物。将上述粘稠油状物，上样装入含60g层析硅胶的层析柱，以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，收集有紫外吸收的部分，浓缩，析晶，过滤、50℃干燥、得白色固体，HPLC纯度：99.86%，收率88.21%。经结构鉴定，符合杂质B的结构。其归属与解析如下：液质显示其M+H分子量为600.23，表明分子量为599.23，与理论分子量一致。1图谱解析：13C-NMR图谱解析：红外图谱解析σ值:3379，3279，2978，1754，1703，1661，1528，分别是N-H，O-H，-CH3，13位酯基，21位酯基，酰胺、苯环等官能团的特征吸收峰。从紫外图中可以明显看到200～210nm附近为苯环的E2吸收，270nm附近为硝基苯的K带吸收。通过以上数据解析，说明与结构完全一致。实施例2于500ml三口瓶中加10.0g（17.2mmol）阿折地平、100ml二氯甲烷，溶清，降温至-10℃。将3.0g（17.4mmol)间氯过氧苯甲酸（用50ml二氯甲烷中溶解），滴加入反应体系，滴加过程保持-10℃下，约30min加完，加完-10℃下反应10min，TLC监控反应完全，移至室温，加200ml亚硫酸氢钠的饱和水溶液搅拌20min，分层取二氯甲烷相，加200ml饱和碳酸氢钠洗2次，保留有机相，30～35℃减压蒸除二氯甲烷溶剂，得到粘稠油状物。将上述粘稠油状物，上样装入含200g层析硅胶的层析柱，以二氯甲烷：甲醇=20:1为洗脱剂，收集有紫外吸收的部分，浓缩，析晶，过滤、50℃干燥得白色固体，HPLC纯度：99.81%,收率89.6%。所得产品经红外图谱对比与实例1所的完全一致。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿折地平杂质B的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步 将阿折地平与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷溶剂中进行氧化反应，生成式1所述中间态；第二步 将式I所述中间态过硅胶柱层析，在二氧化硅的催化下生成杂质B，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，质量比为二氯甲烷：甲醇=20:1。

【技术特征摘要】
1.一种阿折地平杂质B的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步将阿折地平与间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷溶剂中进行氧化反应，生成式1所述中间态；第二步将式I所述中间态过硅胶柱层析，在二氧化硅的催化下生成杂质B，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，质量比为二氯甲烷：甲醇=20:1。2.根据权利要求1所述阿折地平杂质B的制备方法，其特征是，第一步将阿折地平、间氯过氧苯甲酸分别用二氯甲烷溶解，所得阿折地平二氯甲烷溶液的浓度为0.06-0.1g/ml；所得间氯过氧苯甲酸二氯甲烷溶液的浓度为0.06g/ml。3.根据权利要求1所述阿折地平杂质B的制备方法，其特征是，第一步将间氯过氧苯甲酸溶液缓慢滴加到阿折地平溶液中，滴加时间控制在0.5小时内，并保持体系稳定在-15～...

【专利技术属性】
技术研发人员：门连彬，崔仰仰，徐可岭，薛复照，王常德，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37