激酶的新型抑制剂和探针及其用途制造技术

本发明专利技术涉及基于2,5‑二氨基嘧啶的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。本发明专利技术还涉及用于布鲁顿酪氨酸激酶的基于2,5‑二氨基嘧啶的亲和探针和此类探针用于测量Btk活性、用于评估Btk调节剂的活性和用于评估此类调节剂的药代动力学和药效动力学性质的用途。

New inhibitors and probes for kinases and their uses

The invention relates to a Bruton tyrosine kinase inhibitor based on 2,5 two amino pyrimidine. The present invention also relates to affinity probes based on 2,5-diaminopyrimidine for Bruton tyrosine kinase and the use of such probes for measuring Btk activity, for evaluating the activity of Btk regulators and for evaluating the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of such regulators.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激酶的新型抑制剂和探针及其用途专利
本专利技术涉及基于2,5-二氨基嘧啶的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。本专利技术还涉及用于布鲁顿酪氨酸激酶的基于2,5-二氨基嘧啶的亲和探针和此类探针用于测量Btk活性、评估Btk调节剂的活性和评估此类调节剂的药代动力学和药效动力学性质的用途。背景布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)是除了在自然杀伤细胞和T细胞外仅在造血细胞中表达的胞质非酪氨酸激酶。Btk参与数个信号传导途径，特别是参与B细胞受体(BCR)途径，这在B细胞的发育和分化中至关重要[Mohamed,A.J.等人，Bruton'styrosinekinase(Btk):function,regulation,andtransformationwithspecialemphasisonthePHdomain.Immunol.Rev.228,58-73(2009)]。在细胞中，Btk通过其上游激酶经由酪氨酸残基(Tyr551)的磷酸化、接着另一酪氨酸残基(Tyr223)的自磷酸化而活化。完全活化的Btk接着使其底物(包括BCR途径中的PLC-γ2)磷酸化。广泛的体内和临床研究强有力地表明Btk牵涉多发性B-细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病例如类风湿性关节炎和狼疮的发展[Rickert,R.C.Newinsightsintopre-BCRandBCRsignallingwithrelevancetoBcellmalignancies.Nat.Rev.Immunol.13,578-591(2013)]。已经开发了多个Btk抑制剂(图1)。来自Celera/Pharmacyclics/Janssen的共价不可逆抑制剂依鲁替尼(CRA-032765,PCI-32765,Imbruvica®)在2013年11月成为了首个临床上获批的Btk靶向药物[Pan,Z.等人，DiscoveryofselectiveirreversibleinhibitorsforBruton'styrosinekinase.ChemMedChem.2,58-61(2007)]。来自Celgene的CC-292(AVL-292)是目前正进行临床试验的第二个共价不可逆抑制剂[Singh,J.等人专利技术人;CelgeneAvilomicsResearch,Inc.,受让人，2,4-Diaminopyrimidinesusefulaskinaseinhibitors.美国专利US8,609,679.2013Dec17]。依鲁替尼和CC-292均与Btk中位于ATP结合口袋边缘的半胱氨酸残基(Cys481)形成共价键。其它临床阶段的Btk抑制剂包括来自ONOPharmaceutical的化合物和来自HanmiPharmaceutical的PRN1008/HM71224[Yamamoto,S.&YoshizawaT.专利技术人;OnoPharmaceuticalCo.,Ltd.,受让人,Purinonederivative.美国专利US8,940,725.2015Jan27;HanmiPharmaceuticalCompanyLimited,Safety,PK/PD,FoodEffectStudyofOrallyAdministeredHM71224inHealthyAdultMaleVolunteers.可获得于:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01765478(Accessed:2015年7月4日)]。来自Gilead/Roche的非共价可逆Btk抑制剂GDC-0834在I期临床试验中进行了评估，但尚未报道最新进展[Liu,L等人，SignificantspeciesdifferenceinamidehydrolysisofGDC-0834,anovelpotentandselectiveBruton'styrosinekinaseinhibitor.DrugMetab.Dispos.39,1840-1849(2011)]。靶结合(targetengagement)是指预期生物靶标被药物分子占据[Copeland,R.A.,Pompliano,D.L.&Meek,T.D.Drug-targetresidencetimeanditsimplicationsforleadoptimization.Nat.Rev.DrugDiscov.5,730-739(2006)]。这一信息对于在分子水平建立表型观察结果和抑制剂-生物分子相互作用之间的关联性而言是至关重要的。由于其固有的反应基团，靶向的共价药物特别适于发展可用于测量靶占据程度的小分子亲和探针[Potashman,M.H.&Duggan,M.E.Covalentmodifiers:anorthogonalapproachtodrugdesign.J.Med.Chem.52,1231-1246(2009);Singh,J.,Petter,R.C.,Baillie,T.A.&Whitty,A.Theresurgenceofcovalentdrugs.Nat.Rev.DrugDiscov.10,307-317(2011)]。PCI-33380基于依鲁替尼的骨架而设计并且已经用于细胞和体内研究，这些研究证实了抑制剂结合事件和由于Btk的功能抑制而引起的细胞反应的表型读出之间的关联[Honigberg,L.A.等人，TheBrutontyrosinekinaseinhibitorPCI-32765blocksB-cellactivationandisefficaciousinmodelsofautoimmunediseaseandB-cellmalignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.107,13075-13080(2010)]。此外，在临床试验中使用荧光探针在确定患者的合适药物剂量方面起到重要的作用[O'Brien,S.等人，Ibrutinibasinitialtherapyforelderlypatientswithchroniclymphocyticleukaemiaorsmalllymphocyticlymphoma:anopen-label,multicentre,phase1b/2trial.LancetOncol.15,48-58(2014)]。除了PCI-33380，同样利用依鲁替尼骨架的其它Btk荧光探针最近也被报道用于活细胞中的Btk成像(图2)[Turetsky,A.,Kim,E.,Kohler,R.H.,Miller,M.A.&Weissleder,R.SinglecellimagingofBruton'styrosinekinaseusinganirreversibleinhibitor.Sci.Rep.4,4782(2014);Zhang,Q.,Liu,H.&Pan,Z.Ageneralapproachforthedevelopmentoffluorogenicprobessuitableforno-washimagingofkinasesinlivecells.Chem.Comm.50,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有通式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐：其中p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；且R11是含有选自OH、COOH、CONH2、NH2和含氮杂环的末端基团的取代基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p是0且q是0。3.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是被选自OH、COOH、CONH2、NH2和含氮杂环作为末端基团的取代基取代的烷基，其中所述烷基中的一个或多个CH2部分任选被选自-NH-、-CO-、-SO2-和-SO-的二价基团替代。4.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11选自。5.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：。6.药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。7.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自自身免疫疾病、异种免疫疾病、炎性疾病、癌症和血栓栓塞性疾病。8.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备Btk亲和探针中的用途。9.以下任一化合物或其药学上可接受的盐在制备Btk亲和探针中的用途：。10.如下式(Ic)所示的Btk亲和探针：其中所述Btk抑制剂部分可衍生自具有通式(Id)的化合物：其中p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；R11是含有选自OH、COOH、CONH2、NH2和含氮杂环的末端基团的取代基；其中X和Y独立地选自键、-O(CO)-、-NRa(CO)-、-NRa-、、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O(CO)O-、-O(CO)NRa-、-NRa(CO)NRa-、N═CRa-、-S(CO)-、-S(O)-和-S(O)2-；其中形成含N杂环；Ra是氢或烷基；其中所述连接物部分选自键、任选取代的烷基部分、任选取代的杂环部分、任选取代的酰胺部分、酮部分、任选取代的氨基甲酸酯部分、酯部分或其组合；其中所述报告物部分选自标记物、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记物、光亲和标记物、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米粒子、自旋标记物、荧光团、含金属部分、放射性...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘峥婴，左莹莹，李锡涛，
申请(专利权)人：北京大学深圳研究生院，北京睿熙生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44