抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂技术

本发明专利技术的公开了一种抗肿瘤药的合成方法，化学名称为5‑氯‑N2‑(3‑氨基乙酰基氨基苯基)‑N4‑(2‑异丙砜基苯基)嘧啶‑2,4‑二胺。同时，对其盐型、晶型进行研究，筛选出了适合进一步作为制剂开发的马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐及其对应的晶型。本发明专利技术还提供了一种以上述抗肿瘤药为活性成分的固体制剂，其中添加有一种或多种酸性剂。本发明专利技术固体制剂的溶出性能以及稳定性优良，具有临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂
本专利技术涉及一种抗肿瘤新药的合成方法。同时，还涉及其药用盐和固体制剂。
技术介绍
分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因、酶、信号转导等不同特性)，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。分子靶向药物的作用途径包括调节细胞增殖的信号转导途径、调节血管生成的转导途径、肿瘤抑制基因丢失功能的转导等。分子靶向治疗比目前的化疗更为有效、副作用更小，是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。以蛋白激酶为靶标的分子靶向抗肿瘤药物，重点针对肿瘤发生、发展机制中的关键激酶，具有选择性高、安全好等优点。蛋白激酶分子靶向药物已成为目前抗肿瘤药物研究的前沿领域，至今已有数十个蛋白激酶小分子抑制剂获批上市。渐变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族重要成员，2007年首次在非小细胞肺癌中发现ALK融合基因EML4-ALK，引发了靶向ALK抑制剂的研发热潮。第一代ALK抑制剂药物克唑替尼(Crizotinib)于2011年批准上市，在ALK阳性患者中获得良好的无进展生存期和客观有效率。2014年中国宋子兰等人发现了一类含氨基侧链的新型ALK抑制剂，对野生型ALK和L1196M突变型抑制活性分别为2.7和15.3nM，对ALK依赖细胞具有显著增殖抑制活性，但不抑制ALK不敏感细胞增殖；对ALK二次突变(L1196M、F1174L)的细胞增殖也具有较强的细胞增殖抑制活性；在ALK依赖的SUP-M2裸小鼠模型上，先导化合物在30和50mg/kg显示100％以上的肿瘤生长抑制活性。(DiscoveryofNovel2,4-DiarylaminopyrimidineAnaloguesShowingPotentInhibitoryActivitiesagainstBothWild-typeandMutantALKKinases,美国化学会药物化学期刊J.Med.Chem.,2015,58(1),pp197–211)但是，根据文献记载，该类化合物游离碱的溶解度非常差(＜0.1mg/ml)，通过形成盐酸盐的形式(C21H23N6O3S·2HCl·0.5H2O，但没有公开具体制备方法)，溶解度可以提高到4mg/ml。该文献还公开了化合物15(先导化合物)的制备方法，通过对中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺脱保护制得，具体反应过程如下：但是该方法合成步骤较长，期间需要使用NaH，还需要微波反应，导致反应要求高、产率明显偏低。NaH作为强碱，反应过程大量释放氢气，并放热升温，可能会引起爆炸，对所需设备要求高，后处理工艺复杂。另外，也未说明所得产品是否为晶体物质，没有公开任何与晶体特性有关的说明。因此，对该抗肿瘤新药而言，亟需开发一种适合工业化生产的合成方法，同时对其盐型、晶型进行筛选，如此则有望成为第二代ALK小分子抑制剂。通过与酸或者碱成盐的方式，可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性等。药物的每一种盐形都具有独特的性质，盐形的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。选择药物盐形在物理化学性质上通常需要满足以下要求：高结晶性、适当的稳定性、低吸湿性。虽然盐形式的制剂可以改善药学活性化合物的物理或药学性质是已知的，但是在真正制备和表征盐形式前，预测哪种盐形式可能具有何种性质基本上是不可能的。因此，药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤，需要通过大量反复的试验摸索，才可能筛选出比较理想的盐形。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供上述抗肿瘤新药的一种新的合成方法。同时，对其盐型、晶型进行研究，筛选出了适合进行临床开发应用的马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐及其对应的晶型。本专利技术还提供了一种以上述抗肿瘤新药为活性成分的固体制剂。本专利所述的抗肿瘤新药，即文献(DiscoveryofNovel2,4-DiarylaminopyrimidineAnaloguesShowingPotentInhibitoryActivitiesagainstBothWild-typeandMutantALKKinases,美国化学会药物化学期刊J.Med.Chem.,2015,58(1),pp197–211)中报道的化合物15，化学名称为：5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺，分子结构如下：专利技术人仔细研究了现有技术中报道的合成方法，对中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成方法进行了改进，其特征在于：由5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺与叔丁氧基保护甘氨酸反应得到5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺。其中，5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺是由5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺通过催化加氢还原反应得到。其中，5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺是由2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺与3-硝基苯胺通过取代反应得到。其中，2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺通过氧化2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺得到。以2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺为起始原料，反应路线如下：专利技术人以2-异丙巯基硝基苯为起始原料，通过六步化学反应，合成了中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺。具体的合成方法如下：相对于现有技术，本专利技术合成方法的有益效果是：通过调整mCPBA的氧化顺序，避免使用NaH(要求反应溶剂DMF无水、产率低)，用更为廉价的碳酸钾替代NaH，反应规模达到几十克级，具有工业化生产潜力，而且产率也得到太太提高。原因在于，苯环上邻位异丙巯基可以明显增加氨基亲核取代，然而，氧化后砜基的吸电性降低氨基的电子云密度，增加反应难度。相对于报道的合成路线，本专利技术路线还具有以下优势：1.反应步骤缩短，有原来的八步缩短为七步，产率明显提高。重要中间体5-氯-N4-(2-异丙砜基苯基)-N2(3-硝基苯)嘧啶-2,4-二胺的合成产率高达65％。2.废除微波反应，减少微波设备投入和限制，降低微波对人体的危害。专利技术人发现，上述抗肿瘤新药的引湿性比较明显，而且在水中的溶解度非常低。因此，不宜直接作为活性成分制成固体制剂。专利技术人将其制成了不同的酸式盐，发现马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等在引湿性方面有明显的改善。因此，有利于生产加工过程中原料药的贮藏。本专利技术还提供一种固体制剂，其活性成分是5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺或者其药用盐，该固体制剂还包括一种或多种药学上可以接受的酸性剂。所述药用盐包括各种有机酸盐，例如马来酸盐、琥珀本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5‑氯‑N2‑(3‑氨基乙酰基氨基苯基)‑N4‑(2‑异丙砜基苯基)嘧啶‑2,4‑二胺的游离碱晶体，其特征在于粉末X衍射图谱具有如下特征峰：

【技术特征摘要】
1.5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的游离碱晶体，其特征在于粉末X衍射图谱具有如下特征峰：2.根据权利要求1所属的游离碱晶体，其特征在于粉末X衍射图谱大致如图1所示。3.5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的琥珀酸盐或马来酸盐或酒石酸盐。4.根据权利要求3所述的琥珀酸盐，其特征在于粉末X衍射图谱在如下2θ角度具有特征峰：7.69°，10.00°，11.41°，13.90°，21.96°，24.34°26.11°，28.02°。5.根据权利要求4所述的琥珀酸盐，其特征在于粉末X衍射图谱中特征峰的位置和强度如下：6.一种固体制剂，其活性成分是5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺或者其马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐，其特征在于，该固体制剂还包括一种或多种药学上可以接受的酸性剂。7.根据权利要求6所述的固体制剂，其中所述的酸性剂是指如下所列酸中的一种或两种：己二酸，油酸，琥珀酸，乙酸，酒石酸，山梨酸，富马酸，乳酸，马来酸，丙二酸，柠檬酸，苹果酸和抗坏血酸等，优选的是富马酸、马来酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国泉，周文，
申请(专利权)人：北京淦航医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11