嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途，所述嘧啶类化合物具体为通式(Ⅰ)所示的化合物，通式(Ⅰ)的各取代基如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或含其的药物组合物通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的用途；

Pyrimidine compounds, compositions and their use in treating lymphoma leukemia

The present invention relates to pyrimidine compounds, compositions and their applications in the treatment of lymphoma leukemia. The pyrimidine compounds are specifically compounds shown in general formula (I), and the substituents of general formula (I) are defined in the specification. The present invention also relates to compounds shown in the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, for the treatment of tumor diseases by inhibiting Brewton's tyrosine kinase, in particular for Burkitt's lymphoma, mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma or The use of chronic lymphocytic leukemia.

【技术实现步骤摘要】
嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途
本专利技术涉及嘧啶类化合物，组合物及其在治疗淋巴瘤白血病中的用途，属于医药

技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种胞浆蛋白，非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族，其表达于多数造血细胞，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但在T细胞、NK细胞和浆细胞中不表达。在BCR信号通路中，随着BCR的激活，BTK依赖Syk、Lyn活化，活化后的BTK可以进一步磷酸化PLCγ2，进而引起包括MAPK、NFκB等下游信号的活化。BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用。BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病(CLL)发展的一个先决条件，BCR-BTK信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中活化B细胞亚型的存活。BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术的另一目的在于提供含所述嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。为此，一方面，本专利技术提供一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，R选自氢、氯、氟或三氟甲基；R1选自氢、甲基、氟或氯；M选自作为本专利技术的一些具体实施方式，本专利技术所述通式(I)所示的化合物具有I-1～I-20所示的结构：如上所示结构化合物为嘧啶类化合物，本专利技术抗肿瘤活性筛选显示，此类化合物具有较强的抑制淋巴细胞白血病细胞(Ramos、Raji和NAMALWA)增殖能力，部分化合物显示出比依鲁替尼(Ibrutinib)更加优良的抗BTK活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效BTK抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病有较大的应用价值。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其含有有效剂量的本专利技术所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。优选地，该药物组合物中含有有效剂量的如上I-1～I-20所示的结构或其药学上可接受的盐，及药用载体。本专利技术所述化合物由于它们在药物中的可能用途，式(Ⅰ)化合物的盐优选药物可接受的盐。本专利技术的化合物为碱，其中所需盐形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸处理游离碱、所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidy1acid)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。本专利技术的药物组合物通常含有一种本专利技术化合物。然而，在一些实施方案中，本专利技术的药物组合物可含有超过一种本专利技术的化合物。另外，本专利技术的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。本专利技术还提供所述嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶进而抑制肿瘤增殖的用途。具体地，该用途主要为制备用于治疗伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的药物中的用途。本专利技术提供所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本专利技术所述的药物组合物在制备布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂中的应用。本专利技术提供所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本专利技术所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。优选地，所述肿瘤选自伯基特氏淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，进一步优选慢性淋巴细胞白血病。更优选地，所述用途主要通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶实现的。附图说明图1为本专利技术实施例AO-EB染色实验结果图。图2为本专利技术化合物对PBMC的毒性数据结果图。图3为本专利技术实施例获得的凝胶图像。图4为本专利技术实施例细胞凋亡结果图。具体实施方式以下结合具体实施例进一步描述解释本专利技术，但这些实施例并非意味着限制本专利技术的范围。本专利技术实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。实施例1目标分子的制备薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胺板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。本专利技术使用的原料主要购自可购买自国药集团化学试剂有限公司，北京偶合科技有限公司、阿拉丁化学试剂有限公司、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。本专利技术采用的技术方案如下：化合物(Ⅰ)的合成路线、试剂及条件:a)丙烯酰氯，NaHCO3，CH3CN，rt，0.5小时，95％；b)Fe-NH4Cl，MeOH-H2O，2小时，70℃，72％；c)2,4-二氯-5-R-嘧啶，DIPEA，1,4-二氧六环，60℃，2小时，91％；d)三氟乙酸，中间体5，2-BuOH，100℃，12小时，21％至33％。3的合成取1(23.44mmol)和NaHCO3(4.5g,35.16mmol)于50mL乙腈中，慢慢加入丙烯酰氯(3.8g,23.44mmol)，室温，反应0.5小时后，反应完毕，加入400mL水，析出白色固体，抽滤，烘干，得白色固体2，取白色固体2(19g,68mmol)和氯化铵(7.3g,136mmol)于反应瓶，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如下结构：其中，R选自氢、氯、氟或三氟甲基；R1选自氢、氯或氟；M选自2.如权利要求1所述的通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有I-1～I-20所示的结构：3.一种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1或2所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。4.权利要求1或2所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求3所述的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁宏，李思，赵婧媛，吴向东，王晓曦，王楠，姚冰洁，赵丹，姚瑶，孙秀丽，马晓东，
申请(专利权)人：大连医科大学附属第一医院，大连医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21