核苷类药物的氨基磷酸酯衍生物的制剂制造技术

本发明专利技术涉及磷酰胺酯前药(核苷的氨基磷酸酯衍生物)，特别是用于治疗癌症的磷酰胺酯前药，例如NUC‑3373(5‑氟‑2'‑脱氧尿苷‑5'‑O‑[1‑萘基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)和NUC‑7738(3'‑脱氧腺苷‑5'‑O‑[苯基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)的药物制剂和制剂策略。特别地，本发明专利技术涉及包含极性非质子溶剂例如二甲基乙酰胺(DMA)的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】核苷类药物的氨基磷酸酯衍生物的制剂
本专利技术涉及磷酰胺酯前药(核苷的氨基磷酸酯衍生物)，特别是用于治疗癌症的磷酰胺酯前药，例如NUC-3373(5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-O-[1-萘基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)、NUC-7738(3'-脱氧腺苷-5'-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)和CPF-448(2-氯-2'-β-氟-2'-脱氧腺苷-5'-[苯基-(苄氧基-L-(丙氨酰基)]-磷酸酯)的药物制剂和制剂策略。特别地，本专利技术涉及包含极性非质子溶剂例如二甲基乙酰胺(DMA)的制剂。
技术介绍
磷酰胺酯前药(protides)是掩蔽的(masked)核苷的磷酸酯衍生物。它们已被证明是抗病毒药和肿瘤学领域中特别有效的治疗剂。更具体地说，磷酰胺酯前药是单磷酸化核苷的前药。这些化合物似乎避免了许多固有的和获得性的耐药机制，这些机制限制了母核苷的效用(参见，例如，‘ApplicationofProTideTechnologytoGemcitabine:ASuccessfulApproachtoOvercometheKeyCancerResistanceMechanismsLeadstoaNewAgent(NUC-1031)inClinicalDevelopment’；Slusarczyk等人；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。NUC-3373(5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-O-[1-萘基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)是5FU/FUDR的磷酰胺酯前药改造，是目前是针对结肠直肠癌的基础治疗。NUC-3373和一系列相关化合物已针对一系列癌症模型显示出体外活性，在许多情况下，特别是对于NUC-3373，其活性非常突出并且远远优于用5-氟尿嘧啶获得的结果。向5-氟尿嘧啶/FUDR分子中添加磷酰胺酯前药氨基磷酸酯部分赋予了将关键活化形式的试剂(FdUMP)递送到肿瘤细胞中的特定优点。非临床研究表明，NUC-3373克服了与5-FU及其口服前药卡培他滨(capecitabine)相关的关键癌细胞耐药机制，产生高细胞内水平的活性FdUMP代谢物，导致对肿瘤细胞生长的更强抑制。此外，在正式的犬毒理学研究中，NUC-3373比5-FU具有显著更好的耐受性(参见WO2012/117246；McGuigan等人；PhosphoramidateProTidesoftheanticanceragentFUDRsuccessfullydeliverthepreformedbioactivemonophosphateincellsandconferadvantageovertheparentnucleoside；J.Med.Chem.；2011,54,7247-7258；和VandeVoorde等人；ThecytostaticactivityofNUC-3073,aphosphoramidateprodrugof5-fluoro-2'-deoxyuridine,isindependentofactivationbythymidinekinaseandinsensitivetodegradationbyphosphorolyticenzymes；Biochem.Pharmacol.；2011,82,441-452)。嘌呤核苷的磷酰胺酯前药衍生物(例如氯法拉滨(clofarabine)和脱氧腺苷)和相关化合物针对一系列实体瘤、白血病和淋巴瘤也显示出优异的体外活性(参见WO2006/100439和WO2016/083830(PCT/GB2015/053628))。脱氧腺苷本身不是特别有效的抗癌剂。遗憾的是，磷酰胺酯前药通常极度亲脂并且因此水溶性差，并且可电离部分的计算pKa值在适合肠胃外施用的pH范围之外。无论盐含量或生理范围内的pH如何，许多磷酰胺酯前药基本上不溶于水，这限制了用于递送足够高的剂量的化合物以进行有效治疗的临床上可接受的方法的开发。本专利技术某些实施方案的目的是提供递送有效剂量的磷酰胺酯前药的药物制剂。本专利技术某些实施方案的目的是提供磷酰胺酯前药的稳定药物制剂。对于静脉内施用，合适的输注制剂通常应稳定超过30分钟且长达48小时。通常，对于静脉内施用，对磷酰胺酯前药的沉淀和磷酰胺酯前药的降解而言制剂都应该是稳定的。本专利技术某些实施方案的目的是提供一种静脉内递送有效剂量的磷酰胺酯前药的药物制剂。本专利技术某些实施方案的目的是提供一种可以在外周静脉内或通过中央静脉通路装置(CentralVenousAccessDevice,CVAD)施用的磷酰胺酯前药的肠胃外制剂。因此，本专利技术某些实施方案的目的是提供一种制剂，其同渗容摩(osmolarity)和pH对于通过外周静脉施用而言是可接受。同渗容摩和pH值可能使得患者经历的疼痛水平是可接受的。本专利技术的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了一种药物制剂，其包含：磷酰胺酯前药；极性非质子溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述磷酰胺酯前药不是吉西他滨-[苯基-苄氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(NUC-1031)。极性非质子溶剂可选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。优选地，极性非质子溶剂是DMA。在另一个优选的实施方案中，极性非质子溶剂是NMP。对于某些磷酰胺酯前药，DMA提供了所测试的磷酰胺酯前药的最佳溶解度曲线。对于其他磷酰胺酯前药，NMP可提供最佳溶解度曲线。极性非质子溶剂是其溶剂分子包含至少一个杂原子(例如O、N或S)，但不具有与分子中的杂原子或任意杂原子(在不止一个杂原子的情况下)连接的氢原子。极性非质子溶剂(例如DMA、DMSO或NMP)可以是药用级的。极性非质子溶剂(例如DMA)可以是施用载体，或者可以在使用前用提供所需特性的施用载体稀释制剂。因此，该制剂可以随时用于输注，并且具有极性非质子溶剂(例如DMA)作为主要组分；或者制剂可以是具有极性非质子溶剂(例如DMA)作为主要组分，并且意图在施用前稀释以产生随时用于输注并且仅具有极性非质子溶剂(例如DMA)作为次要成分的制剂；或者制剂可以是随时用于输注、仅具有极性非质子溶剂(例如DMA)作为次要组分，并且由其中主要组分是极性非质子溶剂(例如DMA)的制剂稀释产生的制剂。因此，极性非质子溶剂(例如DMA)可以占制剂的0.1％v/v至100％v/v。极少数药学上可接受的溶剂能溶解足够量的磷酰胺酯前药以静脉内递送治疗有效剂量。在这样做的那些中，许多不形成稳定的溶液，且磷酰胺酯前药倾向于沉淀析出。本专利技术人出乎意料地发现，确实产生稳定溶液的溶剂通常是极性非质子溶剂，例如DMA、DMSO和NMP。在已经发现能够溶解磷酰胺酯前药的溶剂中，本专利技术人发现某些极性非质子溶剂，特别是DMA本身或与其它增溶剂一起，特别具有下述能力：当溶液用水性载体稀释时，能够使某些磷酰胺酯前药在溶液中保持递送需求剂量所必须的浓度。对于其他磷酰胺酯前药，当溶液用水性载体稀释时，发现NMP最有效地将磷酰胺酯前药保持在溶液中。因此，极性非质子溶剂，特别是DMA的使用提供了优于其他制剂溶剂的优点，令人惊讶地，其使其成为以实际和治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物制剂，其包含：磷酰胺酯前药；极性非质子溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述磷酰胺酯前药不是吉西他滨‑[苯基‑苄氧基‑L‑丙氨酰基)]‑磷酸酯(NUC‑1031)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.23 GB 1522764.81.一种药物制剂，其包含：磷酰胺酯前药；极性非质子溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂；其中所述磷酰胺酯前药不是吉西他滨-[苯基-苄氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯(NUC-1031)。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述极性非质子溶剂选自二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述极性非质子溶剂是DMA。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含水性载体。5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述水性载体是盐水。6.根据权利要求4所述的制剂，其中所述水性载体是WFI。7.根据权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含增溶剂。8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述制剂包含两种或更多种增溶剂。9.根据权利要求7或8所述的制剂，其中所述增溶剂或每种增溶剂是聚乙氧基化脂肪酸或其混合物。10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含：30体积％至95体积％的DMA；5体积％至50体积％的水性载体；和每毫升100mg至400mg的磷酰胺酯前药。11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含：30体积％至60体积％的DMA；10体积％至35体积％的第一增溶剂；10体积％至35体积％的第二增溶剂；2％至15％的水性载体；以及每毫升50mg至150mg的磷酰胺酯前药。12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包含：0.1体积％至10体积％的DMA；0.1体积％至10体积％的一种或多种增溶剂；85体积％至99体积％的水性载体；以及每毫升2.0mg至12.0mg的磷酰胺酯前药。13.根据权利要求12所述的制剂，其中所述制剂包含：1体积％至8体积％的DMA；0.5体积％至4体积％的第一增溶剂；0.5体积％至4体积％的第二增溶剂；85体积％至99体积％的水性载体；和每毫升2.0mg至12.0mg的磷酰胺酯前药。14.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述磷酰胺酯前药是5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-O-[1-萘基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-3373)。15.根据权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中所述磷酰胺酯前药是3'-脱氧腺苷-5'-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯(NUC-7738)。16.根据权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中所述磷酰胺酯前药是2-氯-2'-β-氟-2'-脱氧腺苷-5'-[苯基-(苄氧基-L-(丙氨酰基)]-磷酸酯(CPF-448)。17.根据前述权利要求中任一项所述的制剂，其用于治疗癌症。18.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药物制剂，所述药物制剂包含：...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈登·肯诺温，休·格里菲斯，
申请(专利权)人：努卡那有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB