用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体制造技术

本公开涉及口腔粘膜纳米纤维载体，其是粘膜粘附的或包含用于给药活性剂的粘膜粘附剂，包括用于其制备的物质、制备方法和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗性处理的口腔粘膜纳米纤维载体相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月27日提交的美国临时申请第62/439,324号和2016年1月27日提交的美国临时申请第62/287,863号的优先权。这些申请中的每一篇申请都以其全文通过引用并入本文。
本公开涉及使用口腔粘膜纳米纤维载体来制备和给药活性剂，该口腔粘膜纳米纤维载体是粘膜粘附的或包含粘膜粘附剂。
技术介绍
偏头痛是一种慢性和发作性头痛综合征，通常伴有恶心和呕吐，其影响发达国家的约15％至20％的人口。偏头痛有两种主要类型，分别是有先兆偏头痛和无先兆偏头痛，分别影响该人口的约15％和8％。在无先兆的类型中，头痛是单侧的、脉动的、并且强度为中等到重度，并且通常包括恶心和其他症状，持续几个小时到几天。在先兆种类中，先兆(例如，包括视觉、体感和运动症状)在偏头痛发作出现之前出现。偏头痛药物治疗方案包括使用非处方(OTC)止痛药或仅处方药物止痛药和几种属于麦角胺及其衍生物、非甾体抗炎药(NSAID)和主要是曲普坦类的药物，上述药物单独地或组合地使用。这些活性剂(药物)主要通过口服、直肠、肠胃外(静脉内、皮下)、吸入、鼻内、透皮(包括离子电渗制剂)和口腔粘膜(口腔和舌下)途径给药。总体而言，对于具有更快起效果的抗偏头痛作用的非侵入性药物制剂仍在治疗上存在需求，其具有更高且更安全的抗偏头痛药物的功效。另外，本领域内需要增加给药药物(包括包含大分子和小分子活性剂的高分子量部分)的生物利用度，以提高功效和减少有害的副作用。该制剂可以提供活性剂的给药而没有由于经常与口服给药相关的呕吐和/或与鼻或肺吸收相关的低功效而具有缺乏治疗效果的危险，具有短的持续滞后时间且没有与直肠栓剂给药相关的个体不适以及与侵入性肠胃外给药相关的所有并发症(不仅包括疼痛，还包括一般严格的无菌要求)以及还有药品的最终价格。本公开解决了本领域中的这个和其他相关需求。
技术实现思路
在一个实施方式中，提供用于制备口腔粘膜载体的电纺活性层的聚合物溶液，其包含：构成聚合物溶液的约3％至5％之间、或约1％至10％之间的偏头痛药物活性剂；构成聚合物溶液的约9％至11％之间、或约5％至15％之间的水溶性和/或可生物降解的聚合物；掩味剂、pH调节剂、和/或表面活性剂；以及构成聚合物溶液的约80％至85％之间、或约70％至90％之间的水。在许多情况下，聚合物包含两种或更多种、三种或更多种、或者四种或更多种不同聚合物的混合物。在许多情况下，当包含掩味剂时，掩味剂构成聚合物溶液的约1％或小于1％，或小于约0.5％。此外在许多情况下，当包含pH调节剂时，pH调节剂构成聚合物溶液的约2％或小于2％。在许多实施方式中，掩味剂和/或pH调节剂各自分别包含两种或更多种不同试剂的组合。百分比以重量计。还可以提供用于给药口腔粘膜剂量的偏头痛治疗的载体，其包含保护层、活性层和粘膜粘附层，其中保护层、活性层和粘膜粘附层邻近彼此且彼此共同延伸，并且其中保护层和活性层由纳米纤维构成，并且偏头痛药物存在于活性层中。在许多情况下，偏头痛药物包含曲普坦类药物(triptan)。此外偏头痛药物许多情况下包含利扎曲普坦。在许多实施方式中，偏头痛药物包含利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、阿维曲普坦和多尼曲普坦。在许多情况下提供用于偏头痛药物的口腔粘膜递送的载体，其包含：纳米纤维活性层，含有构成纳米纤维活性层的约23％至32％之间、或约10％至45％之间的偏头痛药物活性剂；构成纳米纤维活性层的约62％至73％之间、或约50％至80％之间的水溶性和/或生物可降解性聚合物；掩味剂；和粘膜粘附层。在许多情况下，纳米纤维活性层通过无针静电纺丝(needle-freeelectrospinning)来生产。在许多情况下，水溶性和/或生物可降解性聚合物包含两种或更多种、三种或更多种、或四种或更多种不同聚合物的混合物。在某些实施方式中，提供制备口腔粘膜载体活性层的方法，其包括在电纺丝过程(electrospinningprocess)中使用本文所述的聚合物溶液。最多情况下，活性层沉积在电纺纳米纤维保护层上。还提供了治疗患有偏头痛的受试者的方法，所述方法包括将该载体给药至受试者的口中。给药在许多情况下包括将载体的粘膜粘附层给药至受试者的口腔粘膜表面。在许多情况下，掩味剂选自由以下组成的组：三氯蔗糖、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、D-麦芽糖醇、乳糖醇(mactitol)、D-甘露糖醇、纽甜、糖精、葡萄糖(dextrose)、山梨糖醇、木糖醇、莱鲍迪甙A、奇异果甜蛋白(thaumatin)、D-柠檬烯、柠檬醛、甲酸香茅酯(citronellylformate)、甲基紫罗兰酮、薄荷醇、百里酚和丁子香酚。此外在许多情况下，pH调节剂选自由以下组成的组：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钠或碳酸氢钠、磷酸一钠或磷酸二钠、三乙醇胺、柠檬酸、乳酸、乙酸、抗坏血酸、苹果酸、葡糖酸、谷氨酸、盐酸、硫酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、丁酸、盐酸精氨酸(argininehydrochloride)和肌酸酐。在许多实施方式中，表面活性剂选自由以下组成的组：阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、脂肪酸或其衍生物、和胆汁盐。在许多情况下，掩味剂、pH调节剂和/或表面活性剂构成聚合物溶液的约1％至5％之间、或约1％至8％之间。在许多实施方式中，偏头痛药物包含曲普坦。在许多情况下，偏头痛药物包含利扎曲普坦。此外在许多情况下，偏头痛药物包含利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、阿维曲普坦和多尼曲普坦。本文考虑了除偏头痛药物或替代偏头痛药物之外的活性药物。本专利技术的方法和装置提供并入本文所述的纳米纤维和载体中的具有各种分子量的活性剂。活性剂可以包含小分子或大分子部分。例如，在某些实施方式中，活性剂包含生物聚合物，诸如多肽、蛋白质、核酸、多糖、肽、碳水化合物、DNA、RNA或脂质。在某些实施方式中，至多约67kDa或70kDa的活性剂聚合物与水溶性和/或生物可降解性聚合物一起提供在本文所述的纳米纤维和载体中。在某些实施方式中，约269道尔顿至高达约67kDa的活性剂聚合物与水溶性和/或生物可降解性聚合物一起提供在本文所述的纳米纤维和载体中。在某些实施方式中，将约269道尔顿至高达约627道尔顿的活性剂聚合物与水溶性和/或生物可降解性聚合物一起提供在本文所述的纳米纤维和载体中。在某些实施方式中，约627道尔顿至高达约4kDa的活性剂聚合物与水溶性和/或生物可降解性聚合物一起提供在本文所述的纳米纤维和载体中。在某些实施方式中，约3.7kDa至约高达67kDa的活性剂聚合物与水溶性和/或生物可降解性聚合物一起提供在本文所述的纳米纤维和载体中。在某些实施方式中，提供包含水溶性和/或生物可降解性聚合物以及牛血清白蛋白(BSA)或人血清白蛋白、或它们的片段、类似物或肽的纳米纤维和/或载体。在某些实施方式中，纳米纤维包含约占5％至20％之间的牛血清白蛋白和约占80％至95％之间的水溶性和/或生物可降解性聚合物。在许多情况下，BSA或其片段、类似物或肽是用于一种或多种不同的额外活性剂的药物载体。在许多情况下包括额外的活性剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备口腔粘膜载体的电纺活性层的聚合物溶液，其包含：包含偏头痛药物的活性剂，所述包含偏头痛药物的活性剂构成聚合物溶液的约1％至10％之间；构成聚合物溶液的约5％至15％之间的水溶性和/或可生物降解的聚合物；掩味剂、pH调节剂、和/或表面活性剂；以及构成聚合物溶液的约70％至90％之间的水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.27 US 62/287,863;2016.12.27 US 62/439,3241.一种用于制备口腔粘膜载体的电纺活性层的聚合物溶液，其包含：包含偏头痛药物的活性剂，所述包含偏头痛药物的活性剂构成聚合物溶液的约1％至10％之间；构成聚合物溶液的约5％至15％之间的水溶性和/或可生物降解的聚合物；掩味剂、pH调节剂、和/或表面活性剂；以及构成聚合物溶液的约70％至90％之间的水。2.根据权利要求1所述的聚合物溶液，其特征在于所述掩味剂选自以下的至少一种：三氯蔗糖、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、D-麦芽糖醇、乳糖醇、D-甘露糖醇、纽甜、糖精、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇、莱鲍迪甙A、奇异果甜蛋白、D-柠檬烯、柠檬醛、甲酸香茅酯、甲基紫罗兰酮、薄荷醇、百里酚和丁子香酚。3.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述pH调节剂选自以下的至少一种：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钠或碳酸氢钠、磷酸一钠或磷酸二钠、三乙醇胺、柠檬酸、乳酸、乙酸、抗坏血酸、苹果酸、葡糖酸、谷氨酸、盐酸、硫酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、丁酸、盐酸精氨酸和肌酸酐。4.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述表面活性剂选自由以下组成的组：阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、脂肪酸或其衍生物、和胆汁盐。5.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述掩味剂、pH调节剂和/或表面活性剂构成聚合物溶液的约1％至8％之间。6.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述偏头痛药物包含曲普坦。7.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述偏头痛药物包含利扎曲普坦。8.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述偏头痛药物选自以下的至少一种：利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、阿维曲普坦和多尼曲普坦。9.根据任一前述权利要求所述的聚合物溶液，其特征在于所述聚合物溶液进一步包含钠泵抑制剂、抗惊厥药、抗抑郁药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药(NSAID)、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、镇痛剂、止吐剂、麦角衍生物、神经肽拮抗剂和/或核黄素。10.一种制备口腔粘膜载体的活性层的方法，所述方法包括在静电纺丝过程中使用权利要求1至9中任一项所述的聚合物溶液。11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法还包括：将所述活性层沉积在电纺纳米纤维保护层上。12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述纳米纤维保护层的纳米纤维由水不溶性聚合物或被处理成水不溶性的聚合物组成。13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述方法还包括：在所述活性层上沉积电纺粘膜粘附层。14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述静电纺丝过程是无针静电纺丝过程。15.一种用于偏头痛药物的口腔粘膜递送的载体，所述载体包含：包含活性剂的纳米纤维活性层，所述活性剂包含偏头痛药物活性剂，所述偏头痛药物活性剂构成纳米纤维活性层的约10％至45％之间；构成纳米纤维活性层的约50％至80％之间的水溶性和/或生物可降解的聚合物；和掩味剂。16.根据权利要求15所述的载体，其特征在于所述纳米纤维活性层通过无针静电纺丝来生产。17.根据权利要求15所述的载体，其特征在于所述水溶性和/或生物可降解的聚合物由两种或更多种聚合物组成。18.根据权利要求15所述的载体，其特征在于所述载体还包括由水溶性和/或生物可降解的聚合物纳米纤维组成的粘膜粘附层。19.根据权利要求15至18中任一项所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物包含曲普坦。20.根据权利要求19所述的载体，其特征在于所述曲普坦包含利扎曲普坦。21.根据权利要求15至18中任一项所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物包含利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、阿维曲普坦和多尼曲普坦。22.根据权利要求15至21中任一项所述的载体，其特征在于所述纳米纤维活性层还包含非甾体类抗炎药(NSAID)。23.根据权利要求15至18中任一项所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物包含约7mg至约44mg之间的量的苯甲酸利扎曲普坦。24.根据权利要求15至18中任一项所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物包含在总重量约5mg至30mg之间的活性剂中。25.根据权利要求24的载体，其特征在于总载体重量在约23mg至约184mg之间。26.根据权利要求24所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物选自由以下组成的组：利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦，阿维曲普坦和多尼曲普坦。27.根据权利要求24或25所述的载体，其特征在于所述偏头痛药物包含利扎曲普坦。28.根据权利要求26或27所述的载体，其特征在于所述纳米纤维活性层还包含非甾体类抗炎药(NSAID)。29.根据权利要求15至28中任一项所述的载体，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·斯特兰斯卡，J·斯沃博多娃，P·贝尔卡，P·多莱扎尔，
申请(专利权)人：因斯塔尔科技股份公司，
类型：发明
国别省市：捷克,CZ