一种利培酮植入剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种利培酮植入剂及其制备方法，其植入剂中含有一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂的络合物，并与植入载体的含氟共聚物的含55wt.％‑65wt.％的偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％‑45wt.％的六氟丙烯的聚合产物的共聚物制备缓释微球。本发明专利技术的所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。

Risperidone implanting agent and preparation method thereof

The invention discloses a risperidone implant and a preparation method thereof. The implant contains a certain amount of hydrophobic cations of Octadecyl ammonium, heparin benzyl ammonium, heparin hexadecyl ammonium and heparin tri (dodecyl) alkyl methyl ammonium, a complex with soybean lecithin, and a fluorine-containing copolymer containing 55wt%65wt. Sustained-release microspheres were prepared by copolymerization of vinylidene fluoride (VDF) with hexafluoropropylene (HFP) containing 35 wt% Under the condition of guaranteeing the release and curative effect of risperidone, the implant can improve the biocompatibility as far as possible and reduce the side effects caused by the long-term retention of the drug in human body.

【技术实现步骤摘要】
一种利培酮植入剂及其制备方法
本专利技术涉及一种医药制剂
，特别涉及一种利培酮植入剂及其制备方法。
技术介绍
利培酮(Risperidone)系苯丙异恶唑的衍生物，是一种非典型的新型抗精神病药，具有对多巴胺D2受体和5羟色胺的5-HT2受体的双重拮抗作用。大量的临床试验和临床应用研究表明，利培酮是一种有效的抗精神病药物，特别是在缓解运动障碍，改善精神分裂症的生活质量和认知功能方面优于传统抗精神病药物，对其他的精神障碍亦有效，副作用轻微，且依从性好。现有技术已经公开了利培酮长效缓释制剂。例如，CN1137756A已公开一种使用分子量为100000-300000的聚合物基质材料制成的利培酮缓释微球组合物。基于CN1137756A技术开发的长效抗精神病药RisperidalConsta(中文名：恒德)，于2002年8月上市。该产品的制备是将利培酮包封在分子量为150000的丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中，悬浮于溶液中，并通过肌肉注射，每2周施用一次，从而有效避免每天给药的峰谷浓度。但是，该制剂在首日仅有少量的药物释放，随后3周后有药物释放的停滞期，随着微球骨架的降解，大部分药物在第4～第6周间释放。因此患者在前3周注射该药的同时，还需要依赖口服利培酮片剂来达到治疗效果，结果是临床使用不方便，患者依从性差。CN101653422A已公开一种可以引起4周以上的缓释的利培酮微球组合物，通过提高载药量(45％以上)来消除释药停滞期，从而从根本上解决突释问题。CN101653422A中所提供的利培酮微球在成比例放大的生产过程中有药物结晶析出，而且制剂稳定性差，经长期贮存后，微球的体内释放行为会发生明显变化。CN103338752A提供一种利培酮缓释微球。该微球制剂含有利培酮或9-羟基利培酮或其盐、以及具有第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物与第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物，其中第一种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有高特性粘度，第二种未封端的丙交酯-乙交酯共聚物是具有低特性粘度。CN107550848A公开了一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法。所述制备方法是将利培酮和透明质酸钠溶解于水和乙醇或丙酮的混合溶剂中形成载药基质溶液，其中所述的混合溶剂中乙醇和丙酮的比例为10％(v/v)～50％(v/v)；将所述载药基质溶液浇注到微针模具中，采用减压的方式使基质溶液进入微针模具微孔中，并进行干燥，干燥后脱模得到利培酮自溶解微针。现有技术主要关注利培酮的释放问题和疗效问题，但作为一种植入剂，除了应考虑前述问题外，还应考虑在人体内长期留置带来的副作用和生物相容性，所以，需要进一步的研究探索。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本实专利技术提供一种利培酮植入剂及其制备方法，其植入剂中含有一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂的络合物，并与植入载体的含氟共聚物的含55wt.％-65wt.％的偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％的六氟丙烯的聚合产物的共聚物制备缓释微球，所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。为了实现上述目的，本专利技术技术如下：一种利培酮植入剂的制备方法，所述步骤如下：(1)、将一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂在适宜的溶剂中形成络合物；(2)、将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的共聚物溶于有机溶剂制备油相，然后加入到亲水载体的水相中，制备缓释微球。作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤(1)包括：先制备大豆卵磷脂的无水乙醇溶液，然后逐滴加入含有疏水性阳离子的水溶液，直至有沉淀析出、过滤，得到络合物；作为本专利技术的一种优选方案，述步骤(2)包括：将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相注入到由水溶性高分子PEG2000中配制的水相溶液中，通过机械搅拌或静态混合器进行分散乳化后，挥干有机溶剂，洗涤、过滤，制得微球。作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤(1)中，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为(1：3)～(1：5)。作为本专利技术的一种优选方案，大豆卵磷脂与疏水性阳离子的质量比为1：4。作为本专利技术的一种优选方案，油相中络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的质量配比为1：3：2，油相固含物和水相载体的比例为1：(2-1)：5。作为本专利技术的一种优选方案，偏氟乙烯的聚合产物与六氟丙烯的聚合产物的重量配比为6：4。作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤(2)中，油相固含物和水相载体的比例为1：3。作为本专利技术的一种优选方案，所述步骤(2)中，制备油相的溶剂为二氯甲烷。作为本专利技术的一种优选方案，本专利技术还提供一种经上述方法制备而来的利培酮植入剂。采用本专利技术的技术方案，具有以下有益效果：(1)实现载药量为60％以上，包封率在90以上，可以实现体内5-30天能够维持稳定的血药浓度，(2)本专利技术所得植入剂在保证利培酮的释放问题和疗效问题的情况下，尽可能在提高生物相容性的同时降低因药物在人体内长期留置所带来的副作用。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术进一步说明。实施例1一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，(1)首先将27g大豆卵磷脂溶于200mL无水乙醇中，然后逐滴加入溶于400mL纯净水中的54g十八烷基铵溶液，直至有沉淀析出，再过滤得到络合物；(2)将络合物与利培酮、含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物(含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物质量比为6：4，F19NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP))的质量配比为1：3：2溶于二氯甲烷中，制备油相，将此溶液通过蠕动泵加入到，在高速搅拌下冷却至6℃的5000mLPEG2000溶液(0.5％)中，然后在1000rpm下乳化1min，再将转速调至300rpm，搅拌桨转速调为150rpm，挥发6h除去有机溶剂；再筛网过滤，用去离子水洗5次，冻干得到载药量为60.1％、包封率为90.5％的粉末状微球。实施例2一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，(1)首先将27g大豆卵磷脂溶于200mL无水乙醇中，然后逐滴加入溶于400mL纯净水中将的54g苄烷铵溶液，，直至有沉淀析出，再过滤得到络合物；(2)将络合物与利培酮、含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物(含偏氟乙烯的聚合产物与含六氟丙烯的聚合产物质量比为6：4，F19NMR确定VDF/HFP的重量百分数分别为92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP))的质量配比为1：3：2溶于二氯甲烷中，制备油相，将此溶液通过蠕动泵加入到，在高速搅拌下冷却至6℃的5000mLPEG2000溶液(0.5％)中，然后在1000rpm下乳化1min，将转速调至300rpm，搅拌桨转速调为150rpm，挥发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、将一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂在适宜的溶剂中形成络合物；(2)、将络合物与利培酮、含55wt.％‑65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％‑45wt.％六氟丙烯的聚合产物的共聚物溶于有机溶剂制备油相，然后加入到亲水载体的水相中，制备缓释微球。

【技术特征摘要】
1.一种利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)、将一定量的十八烷基铵、肝素苄烷铵、肝素十六烷基铵和肝素三(十二)烷基甲基铵的疏水性阳离子与大豆卵磷脂在适宜的溶剂中形成络合物；(2)、将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物的共聚物溶于有机溶剂制备油相，然后加入到亲水载体的水相中，制备缓释微球。2.根据权利要求1所述的利培酮植入剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：先制备大豆卵磷脂的无水乙醇溶液，然后逐滴加入含有疏水性阳离子的水溶液，直至有沉淀析出、过滤，得到络合物；所述步骤(2)包括：将络合物与利培酮、含55wt.％-65wt.％偏氟乙烯的聚合产物与含35wt.％-45wt.％六氟丙烯的聚合产物溶于有机溶剂中形成油相，再将该油相注入到由水溶性高分子PEG2000中配制的水相溶液中，通过机械搅拌或静态混合器进行分散乳化后，挥干有机溶剂，洗涤、过滤，制得微球。3.根据权利要求1所述的利培...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾文强，黄伟棠，闫鹏，周安迪，廖峰，
申请(专利权)人：深圳市泛谷药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44