一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂及制备方法，该方法包括：水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶反应后产物与N‑溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸混合反应，再加入六次甲基四胺反应得白色固体，将所得白色固体加入乙醇溶解并加入浓盐酸反应后产物与取代肉桂醛、碘、叔丁基过氧化氢和碳酸氢钠进行反应后得所述香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂，可作为抗糖尿病药物的主要原料。本发明专利技术的香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和无毒，无三废产生，对环境绿色友好。

Coumarin oxazole ethylene type alpha glucosidase inhibitor and preparation method and application thereof

The invention discloses a coumarin oxazole ethylene type alpha glucosidase inhibitor and a preparation method thereof. The method comprises the following steps: the product reacted with salicylaldehyde, ethyl acetoacetate and piperidine reacts with N_bromosuccinimide and p-toluene sulfonic acid, and then reacts with hexamethylenetetramine to obtain a white solid, and the obtained white solid is obtained. The coumarin oxazole ethylene type alpha glucosidase inhibitor is prepared by adding ethanol to the color solid and adding concentrated hydrochloric acid to the reaction product and substituting cinnamaldehyde, iodine, tert-butyl hydrogen peroxide and sodium bicarbonate. The coumarin oxazole ethylene type alpha glucosidase inhibitor can be used as the main raw material of antidiabetic drugs. The coumarin oxazole ethylene type alpha glucosidase inhibitor of the invention has clear mechanism of action, stable hypoglycemic, safe and non-toxic, high and obvious inhibitory activity, mature and simple preparation method, easy and strict quality control in industrial production, mild and non-toxic preparation conditions, no three wastes, and is environmentally friendly.

【技术实现步骤摘要】
一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
香豆素是一类重要的含氧杂环，存在于许多天然和人工合成的化合物中。研究结果显示，香豆素衍生物具有广泛的药理活性，包括抗炎、抗微生物，抗艾滋病、抗癌、抗氧化、抗菌活性。另一方面，噁唑类化合物也具有多种生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗细菌、抗微生物和抗结核等。α-葡萄糖苷酶是一类位于人类小肠上的淀粉水解酶，是食物中碳水化合物水解的关键酶之一，它能将双糖，如蔗糖、麦芽糖等水解成可被小肠吸收的单糖，因此，抑制该酶能够延缓碳水化合物的消化，减少葡萄糖吸收入血，进而抑制餐后高血糖。所以α-葡萄糖苷酶抑制剂能够降低餐后高血糖，对糖尿病及糖尿病并发症的预防和治疗有很好的效果。现在α-糖苷酶抑制剂已成为治疗糖尿病的重要药物，尤其在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用。目前临床应用的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖[O-4，6-双脱氧-4[[(1S,4R,5S,6S)4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯]氨基]-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-O-(-D-吡喃葡糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖]、伏格列波糖[5-(1,3-二羟基丙烷-2-基氨基)-1-(羟甲基)-1,2,3,4-环己四醇]和米格列醇[1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3,4,5-哌啶三醇]。然而这些经典的α-葡萄糖苷酶抑制剂虽然有良好的降低餐后血糖的作用，但其价格较高，且有一定的毒副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。因此研究和开发新型、低毒、高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂具有十分重要的意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，利用孪药原理，将香豆素结构与噁唑相连，设计合成了一类新型的香豆素-噁唑-乙烯型化合物作为低毒高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂，其结构通式为：其中：R1、R2、R3、R4、R5均分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、硝基或三氟甲基。本专利技术的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理明确，通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶以延缓碳水化合物的吸收，平稳降糖、安全无毒，抑制活性高且明显，可通过添加各种附剂制作成为治疗糖尿病的口服药物，或者作为主要的活性成分添加到各种食品、饮料中，作为预防糖尿病、防治肥胖的保健食品。本专利技术还提供制备上述结构式的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法，该方法包括下列步骤：1)将水杨醛、乙酰乙酸乙酯(Ethylacetoacetate)和哌啶(piperidine)置于反应容器中，摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)，加入乙醇(每1mol水杨醛加入5-20L乙醇)，70-80℃反应10-24小时，得3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮，反应式为：2)将3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、对甲苯磺酸置于反应容器中，摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)，加入乙腈(每1mol3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮加入5-20L乙腈)，50-60℃反应12-24小时，得3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮，反应式为：3)将3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和六次甲基四胺置于反应容器中，摩尔比为1：(1-3)，加入氯仿(每1mol3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮加入5-20L氯仿)，20-25℃搅拌10-24小时，过滤，得白色固体。将所得白色固体置于反应容器中，加入乙醇(每克白色固体加入20-200mL乙醇)，搅拌下加入浓盐酸(36％-38％)，每克白色固体加入0.5-10mL浓盐酸，20-25℃搅拌反应24-48小时，得3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐，反应式为：4)将3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐、取代肉桂醛、碘、叔丁基过氧化氢(TBHP)、碳酸氢钠置于反应容器中，摩尔比为1：(1-2)：(0.1-1)：(1-3)：(1-4)，加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺，每1mol3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐中加入5-20LDMF)，50-100℃反应5-12小时，得香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂，反应式为：本专利技术制备方法成熟简单，在工业生产中比较容易严格地控制质量，制备条件温和无毒，无三废产生，对环境绿色友好。进一步，本专利技术步骤4)中所述的取代肉桂醛的结构通式为：其中：R1、R2、R3、R4、R5均分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、硝基或三氟甲基。采用上述进一步的有益效果在于：包含上述取代肉桂醛的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂结构稳定，抑制活性高且明显。进一步，本专利技术中的反应容器为圆底烧瓶。采用上述进一步的有益效果在于：以圆底烧瓶作为反应容器利于反应充分进行。本专利技术还提供一种抗糖尿病药物，其中包括上述的香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1(E)-3-(2-(4-甲基苯乙烯基)噁唑-5-基)-2H-苯并呋喃-2-酮(1)的制备1)将水杨醛(1.22g，10mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.60g，20mmol)、哌啶(0.43g，5mmol)，加入乙醇80ml，78℃回流反应15小时，冷却到室温，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率69％。2)将3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮(1.88g，10mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(2.67g，15mmol)、对甲苯磺酸(0.95g，5mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml乙腈，60℃反应12小时，停止反应，加入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，收率75％。3)将3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮(1.34g，5mmol)和六次甲基四胺(1.05g，7.5mmol)置于圆底烧瓶中，加入100ml氯仿，室温搅拌12小时，过滤，得白色固体。将所得白色固体置于圆底烧瓶中，加入50ml乙醇，搅拌下加入浓盐酸(1ml)，室温搅拌反应48小时，过滤，旋干，用乙醇重结晶，得白色固体，收率46％。4)将3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐(203mg，1mmol)、对甲基肉桂醛(146mg，1mmol)、碘(76mg，0.3mmol)、叔丁基过氧化氢(180mg，2mmol)、碳酸氢钠(84mg，1mmol)置于圆底烧瓶中，加入10mlDMF，50℃反应12小时，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，用胶柱层析分离纯化得固体粉末，结构式如下，收率58％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.42(s,3H),6.81(d,1H),6.92(d,1H),7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于：所述香豆素‑噁唑‑乙烯型α‑葡萄糖苷酶抑制剂的结构通式为：

【技术特征摘要】
1.一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于：所述香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的结构通式为：其中：R1、R2、R3、R4、R5分别为氢、氟、氯、溴、C1-C5的烷氧基、C1-C5的烷基、硝基或三氟甲基。2.一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶置于反应容器中，加入乙醇反应得3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮；2)将3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸置于反应容器中，加入乙腈反应得3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮；3)将3-(2-溴乙酰基)-2H-苯并吡喃-2-酮和六次甲基四胺置于反应容器中，加入氯仿反应，过滤得白色固体；将所得白色固体置于反应容器，加入乙醇溶解，搅拌下加入浓盐酸反应得3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐；4)将3-胺基乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐、取代肉桂醛、碘、叔丁基过氧化氢和碳酸氢钠置于反应容器中，加入DMF反应得所述香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂。3.根据权利要求2所述的一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中水杨醛、乙酰乙酸乙酯和哌啶的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-2)，加入乙醇的量为每1mol水杨醛加入5-20L乙醇。4.根据权利要求2所述的一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、N-溴代丁二酰亚胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1-4)：(0.5-3)，加入乙腈的量为每1mol3-乙酰基-2H-苯并吡喃-2-酮加入5-20L乙腈。5.根据权利要求2所述的一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广成，彭知云，李勇军，巩仔鹏，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52