含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于非甾体抗炎药技术领域，具体涉及一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备为将1,4‑苯并二噁烷甲酰肼与氢氧化钾、甲醇混合，冰水浴下滴加二硫化碳，再回流反应，旋干溶剂，加水过滤，滤液酸化，得到产物a；将哌嗪的取代物，三乙胺和二氯甲烷混合，冰水浴下滴加氯乙酰氯，反应，过滤，得到产物b；再由产物a，产物b，氢氧化钾和甲醇混合，反应得到。本发明专利技术含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物合成简单，便于提纯，产率较高，在空气中稳定性好；其制备方法简单易行，适合工业化生产。另外，本发明专利技术具有较好的抗炎活性，可用于非甾体抗炎药的制备。

Piperazine amide compound containing benzo two oxane skeleton and preparation method and application thereof

The invention belongs to the technical field of non-steroidal anti-inflammatory drugs, in particular to a piperazine amide compound containing benzodioxane skeleton, a preparation method and application thereof. The preparation of the piperazine amides containing benzo two oxane skeleton consists of mixing 1,4 benzoate and two oxanane hydrazine with potassium hydroxide and methanol, adding carbon disulfide and reflux under ice water bath, reflux reaction, swirling solvent, water filtration, filtrate acidification, and product a, and the substitution of piperazine, three ethylamine and dichloromethane. Mixing, dripping chloroacetyl chloride in ice water bath, reaction, filtration, get product b; then by product a, product b, potassium hydroxide and methanol mixture, reaction to get. The synthesis of piperazine amides containing benzo two oxane skeleton is simple, easy to be purified, high yield and good stability in the air; the preparation method is simple and easy to be used in industrial production. In addition, the invention has good anti-inflammatory activity and can be used for the preparation of non steroidal anti-inflammatory drugs.

【技术实现步骤摘要】
含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于非甾体抗炎药
，具体涉及一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
炎症是机体对感染的一种自身防御机制，主要表现为红肿、水肿、疼痛和发热等。非甾体类抗炎药(NSAIDs)如吲哚美辛、布洛芬、萘普生和芬布芬，是临床最常用于治疗炎症的一线药物。据不完全统计，全世界有1亿多人在使用此类药物。作为抗炎镇痛的一线用药，NSAIDs的不良反应及副作用问题也较为突出。因此研发具有高效且副作用小的非甾体抗炎药物具有重要的意义。苯并二噁烷骨架具有非常广泛的生物活性，该类化合物的分子设计和合成工艺研究一直是人们关注的热点。如Sun,J.；Wang,S.；Sheng,G.H.；Lian,Z.M.；Liu,H.Y.；Zhu,H.L.Bioorg.Med.Chem.2016,24,5626-5632；Quaglia,W.；Piergentili,A.；DelBello,F.；Farande,Y.；Giannella,M.；Pigini,M.；Rafaiani,G.；Carrieri,A.；Amantini,C.；Lucciarini,R.；Santoni,G.；Poggesi,E.；Leonardi,A.J.Med.Chem.2008,51,6359-6370；Harrak,Y.；Rosell,G.；Daidone,G.；Plescia,S.；Schillaci,D.；Pujol,M.D.Bioorg.Med.Chem.2007,15,4876-4890。上述文献公开了含苯并二噁烷骨架的化合物在非甾体抗炎药物领域的应用。哌嗪环是一类碱性基团，易与其他分子形成多个离子键或氢键，也能很好地调节药物的酸碱平衡常数和脂水分配系数。将其引入药物分子中，能有效地增加药物的水溶性和碱性，改善分子的药代动力学性质。哌嗪衍生物因具有抗癌、抗菌、抗抑郁、抗高血压、消炎止痛等多种生物活性而受到人们的广泛关注。如Khaled,R.R.；Abdellatifa,A.M.；Edward,E.K.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,5015-5021；Li,G.；Wang,D.M.；Sun,M.N.；Li,G.Y.；Hu,J.F.；Zhang,Y.,Yuan,Y.H.；Ji,H.J.；Chen,N.H.；Liu,G.J.Med.Chem.2010,53,1741-1754。上述文献公开了哌嗪衍生物在非甾体抗炎药物领域的应用。利用活性骨架拼接原理，发挥苯并二噁烷骨架和哌嗪骨架的协同抗炎活性，合成基于苯并二噁烷骨架的哌嗪衍生物并对其抗炎活性进行研究具有较好的应用前景。目前还未发现有关含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗炎活性强、稳定性好的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物；本专利技术同时提供其制备方法和应用。本专利技术所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物，其结构式如下：其中R为以下结构之一：本专利技术所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,4-苯并二噁烷甲酰肼与氢氧化钾、甲醇混合，冰水浴下滴加二硫化碳，再回流反应，旋干溶剂，加水过滤，滤液酸化，得到产物a；(2)将哌嗪的取代物，三乙胺和二氯甲烷混合，冰水浴下滴加氯乙酰氯，反应，过滤，得到产物b；(3)将产物a，产物b，氢氧化钾和甲醇混合，反应，得到含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。其中：步骤(1)中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳、甲醇的用量比为1:1.2-1.5:10:5-7，其中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳以毫摩尔数计，甲醇以毫升计。步骤(1)中，二硫化碳的滴加时间为15-20分钟。步骤(1)中，回流反应时间为8-10小时。步骤(2)中，哌嗪的取代物、氯乙酰氯、三乙胺、二氯甲烷的用量比为1:1.2-1.5:1.2-1.5:4，其中，哌嗪的取代物、氯乙酰氯、三乙胺以毫摩尔数计，二氯甲烷以毫升计。步骤(2)中，哌嗪的取代物为邻甲氧基苯基哌嗪、间甲氧基苯基哌嗪、对甲氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪、间氯苯基哌嗪、邻氟苯基哌嗪、2-吡啶基哌嗪或间三氟甲基苯基哌嗪中的一种。步骤(2)中，氯乙酰氯的滴加时间为3-5分钟；反应时间为10-12小时。步骤(3)中，产物a、产物b、氢氧化钾、甲醇的用量比为1:1:1.5:8，其中，产物a、产物b、氢氧化钾以毫摩尔数计，甲醇以毫升计；反应时间为4-6小时。本专利技术所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物用于非甾体抗炎药的制备。本专利技术的反应方程式如下：其中R为以下结构之一：本专利技术的有益效果如下：本专利技术的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物合成简单，1,4-苯并二噁烷甲酰肼与二硫化碳成环反应得到苯并二噁烷巯基衍生物；氯乙酰氯中活性较高的酰基氯与单取代哌嗪衍生物中未被取代的氨基通过亲核取代反应得到哌嗪酰胺中间体；哌嗪酰胺中间体中的α-氯继而与苯并二噁烷巯基衍生物中的巯基发生亲核取代反应得到含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。本专利技术中哌嗪酰胺中间体及含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物提纯简单，产率较高，在空气中稳定性好；其制备方法简单易行，适合工业化生产。另外，本专利技术具有较好的抗炎活性，可用于非甾体抗炎药的制备。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例12-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：(1)10mmol1,4-苯并二噁烷甲酰肼、12mmol氢氧化钾溶于50mL甲醇中，冰水浴中滴加100mmol二硫化碳，控制在15分钟内滴完，滴加完二硫化碳后，回流反应8小时，旋干溶剂，加水溶解、过滤，滤液加盐酸酸化，过滤，得到产物a；(2)8mmol邻甲氧基苯基哌嗪、9.6mmol三乙胺溶于32mL二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加9.6mmol氯乙酰氯，控制在3分钟内滴完；冰浴条件下搅拌反应10小时，过滤，得到产物b；(3)4mmol产物a、4mmol产物b、6mmol氢氧化钾溶于32mL甲醇，常温搅拌，反应4小时后过滤得2-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮。该化合物经核磁、质谱、元素分析进行了验证，结果表明结构正确，其数据如下：核磁1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：3.08(s,2H)，3.13(s,2H)，3.78(s,2H)，3.86(s,2H)，3.89(s,3H)，4.29-4.33(m,4H)，4.43(s,2H)，6.89-7.08(m,5H)，7.49-7.52(m,2H)。质谱ESI-MS：959.33([2M+Na]+)。元素分析Anal.CalcdforC23H24N4O5S：C,58.96；H,5.16；N,11.96.Found：C,59.15；H,5.13；N,12.01％。实施例22-(5-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁烷)-1,3,4-噁二唑-2-硫酮)-1-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪)乙酮的制备，其分子式为：(1)10mmol1,4-苯并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物，其特征在于其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物，其特征在于其结构式如下：其中R为以下结构之一：2.一种权利要求1所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将1,4-苯并二噁烷甲酰肼与氢氧化钾、甲醇混合，冰水浴下滴加二硫化碳，再回流反应，旋干溶剂，加水过滤，滤液酸化，得到产物a；(2)将哌嗪的取代物，三乙胺和二氯甲烷混合，冰水浴下滴加氯乙酰氯，反应，过滤，得到产物b；(3)将产物a，产物b，氢氧化钾和甲醇混合，反应，得到含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物。3.根据权利要求2所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳、甲醇的用量比为1:1.2-1.5:10:5-7，其中，1,4-苯并二噁烷甲酰肼、氢氧化钾、二硫化碳以毫摩尔计，甲醇以毫升计。4.根据权利要求2所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，二硫化碳的滴加时间为15-20分钟。5.根据权利要求2所述的含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，回流反应时间为8...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志平，闫瑞，朱家伟，岳梦琳，田荣威，李勇强，吴孝婧，秦洁，
申请(专利权)人：平顶山学院，
类型：发明
国别省市：河南,41