异噁唑烷衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的糖皮质激素系列的抗炎和抗过敏化合物、这样的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物、其组合和治疗用途。更具体地，本发明专利技术涉及为异噁唑烷衍生物的糖皮质激素。

Isoxazole derivatives

The present invention relates to a new series of anti-inflammatory and anti-allergic glucocorticoid compounds, a preparation method of such compounds, pharmaceutical compositions containing them, their combinations and therapeutic uses. More specifically, the present invention relates to glucocorticoids as isoxazole derivatives.

【技术实现步骤摘要】
异噁唑烷衍生物本申请是申请日为2013年8月23日、申请号为201380047423.2、专利技术名称为“异噁唑烷衍生物”的中国专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及糖皮质激素系列新的抗炎和抗过敏化合物、这样的化合物的制备方法、包含它们的药物组合物、其组合和治疗用途。更具体地，本专利技术涉及为异噁唑烷衍生物的糖皮质激素。专利技术背景皮质类固醇是有效的抗炎药，其能够减少炎症细胞的数量、活性和运动。它们常用于治疗广泛的慢性和急性炎性病症，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和自身免疫疾病。皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其作用。皮质类固醇结合GR诱导其核易位，由此通过DNA-结合-依赖性(例如反式激活)和-不依赖性(例如反式表达(transespression))机制影响许多下游途径。用于治疗肺中慢性炎性病症例如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入施用。使用吸入的皮质类固醇(ICS)的优点之一在于将药物直接递送至作用部位、限制全身副作用、由此导致更快速的临床响应和更高的治疗比率的可能性。尽管ICS治疗可以提供重要的有益性，尤其是在哮喘中，但是重要的是将ICS全身暴露减少至最低限度，ICS全身暴露可以导致不需要的副作用的发生和严重性，它们与长期施用相关。此外，目前临床实践中可得到的ICS的有限作用期限促成了对疾病的最适度以下的处置。尽管吸入器技术是靶向肺的关键点，但是调整皮质类固醇分子平台上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性而言是重要的，以便降低口服生物利用度、将药理学活性限于肺中(前药和柔和药)并且增加全身清除率。此外，在肺中的长效ICS活性是高度期望的，因为每日1次施用ICS能够降低施用频率，且由此基本上改善了患者的依从性，且结果是处置和控制疾病。总之，对于研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS存在迫切的医学需求。糖皮质激素异噁唑烷衍生物例如描述在WO2006/005611、GB1578446和“Synthesisandtopicalanti-inflammatoryactivityofsomesteroidal[16α,17α-d]isoxazolidines”(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982).一些糖皮质激素异噁唑烷衍生物还描述在共同悬而未决的专利申请WO2011/029547、WO2012/123482和WO2012/123493中。令人意外地，已经发现本专利技术的化合物显示改善的药代动力学和药效学特征，例如全身暴露、选择性和作用期限。专利技术概述本专利技术涉及糖皮质激素系列的抗炎和抗过敏化合物、其制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和与其它用于治疗呼吸系统疾病的药物活性成分的组合，在所述其它用于治疗呼吸系统疾病的药物活性成分中有β2-激动剂、抗毒蕈碱药、丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂、人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、镇咳药、粘液调节剂、粘液溶解药、祛痰药/粘液动力学调节剂(mucokineticmodulators)、肽粘液溶解药、抗生素、JAK抑制剂、SYK抑制剂、PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂、M3-拮抗剂/β2-激动剂(MABA)和M3-拮抗剂/PDE4-抑制剂(MAPI)。专利技术详述特别地，本专利技术涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：其中R1选自直链或支链(C1-C16)烷基、直链或支链(C2-C18)烯基、-OR6、芳基、芳基(C1-C16)烷基、-SR6、-N(R4)(R5)、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个氢原子任选地被(C1-C6)烷基替代，且其中R4和R5独立地选自H或直链或支链(C1-C6)烷基，且R6是直链或支链(C1-C16)烷基；R2是任选地被一个或多个卤原子取代的芳基。在本说明书中，除非另有提供，否则术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。术语“(C1-C16)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数为1－16。所述基团的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙基-丁基、丙基-丁基、甲基-丁基、乙基-甲基-丙基、十六烷基、十一基、十二烷基、十三烷基、十四烷基(quaterdecyl)、十五烷基(quindecyl)、十六烷基等。表述“(C2-C18)烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链碳链，其中碳原子数为2－18，所述基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基等。表述“(C3-C8)环烷基”是指具有3－8个碳原子的单-或双-脂环族烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚-2-基等。表述“(C3-C8)杂环烷基”是指(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)替代。实例包括哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。表述“芳基”是指具有6－20个环原子、优选6－15个环原子的单环或双环或三环环系，且其中至少一个环是芳族的。适合的芳基单环系统的实例包括苯基等。适合的芳基双环系统的实例包括萘、亚联苯基等。适合的芳基三环系统的实例包括芴基等。表述“芳基(C1-C6)烷基”是指进一步被芳基取代的(C1-C6)烷基。本文所用的术语“杂芳基”是指具有5－20个环原子、优选5－15个环原子的单环、双环或三环环系，其中至少一个环是芳族的且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)。适合的杂芳基单环系统的实例包括噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、哌啶、哌嗪和呋喃基团，例如四氢呋喃等。适合的杂芳基双环系统的实例包括嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并噻吩基团等。本领域技术人员显而易见，式(I)的化合物至少在4a、4b、5、6a、6b、9a、10a、10b位置上包含不对称中心且由此可以作为许多光学立体异构体及其混合物存在。因此，本专利技术还涉及所有这些形式及其混合物。优选的化合物是式(I)这样的化合物，其中立体碳原子的立体化学报道在如下的式(I’)中，绝对构型以基于组优先级的Cahn-Ingold-Prelog命名法为基础指定。且其中R1和R2如上述所定义。在一个优选的实施方案中，对于式(I’)的化合物，不对称中心4a上的绝对构型是(S)，在4b上的是(R)，在5上的是(S)，在6a上的是(S)，在6b上的是(R)，在9a上的是(S)，在10a上的是(S)，在10b上的是(S)，且在12上的是(S)。式(I)的化合物可以特别地与药学上可接受的酸形成酸加成的盐。式(I)的化合物的药学上可接受的酸形成酸加成的盐、由此也包括式(I’)的那些包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2012.09.13 EP 12184286.81.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：其中R1选自直链或支链(C1-C16)烷基、直链或支链(C2-C18)烯基、-OR6、芳基、芳基(C1-C16)烷基、-SR6、-N(R4)(R5)、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基和杂芳基，其中一个或多个氢原子任选地被(C1-C6)烷基替代，且其中R4和R5独立地选自H或直链或支链(C1-C6)烷基，且R6是直链或支链(C1-C16)烷基；R2是任选地被一个或多个卤原子取代的芳基。2.权利要求1的化合物，其中立体碳具有式(I’)中所示的立体化学：3.权利要求1－2任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、异丙基、乙基、十五烷基、丁基、己基、十七碳烯基、甲氧基、甲基硫烷基、异丁基、异戊基、叔丁基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、环丙基、环戊基、甲基丙氧基、苄基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噻唑烷基和呋喃基；且R2是对-氯苯基。4.权利要求1－3任一项的化合物，其为：异丁酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；丙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；十六烷酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；十八碳-9-烯酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；戊酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；苯甲酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；甲基碳酸酯(甲酸甲酯)2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯)；S-甲基硫代碳酸酯(或S-甲基甲硫代酸酯)2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；3-甲基丁酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；新戊酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；2-苯乙酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并戊二环烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；呋喃-2-甲酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·吉蒂尼，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT