5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入5‑孕甾烯‑16‑羟基‑17‑溴‑3‑甲氧基‑20‑酮，氯化钠溶液，升高溶液温度，控制搅拌速度,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应；然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度，继续反应，降低温度，静置,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤，三氯甲苯溶液洗涤,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮。

Synthesis of 5- steroid -16 alpha, 17 alpha epoxy -3 beta alcohol -20- ketone drug intermediate

The invention discloses a method for the synthesis of 5 alpha steroid 16 alpha, 17 alpha Epoxy 3 beta 20 acetone pharmaceutical intermediate, including the following steps: adding 5 polysteroids 16 hydroxyl bromide 17 bromide 16 methoxy 20 polyketone in the reaction container, raising the temperature of the solution, controlling the stirring speed, and adding the lead two lead oxide Twelve alcohol solution, continue to react, then add the Zinc Benzoate powder, increase the temperature of the solution, continue the reaction, reduce the temperature, the static position, the solution stratification, use the potassium sulfate solution washing, the three chloro toluene solution washing, the recrystallization in the three glycerol monomethyl ether solution and the dehydrating agent 16 alpha, 17 alpha epoxy epoxy 3 beta acetone, 20 acetone.

【技术实现步骤摘要】
5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法。
技术介绍
5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮作为医药激素中间体，主要用于合成可的松醋酸酯药物。这种药物属于肾上腺皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏等作用，用于治疗肾上腺皮质低功能症、类风湿性关节炎、风湿病等病。现有合成方法大多采用醋酸双烯酮、甲醇、氢氧化钠、双氧水、冰醋酸、甲苯等作为反应原料。这种合成方法采用的反应原料甲醇，其蒸汽可作用于神经系统,具有明显的麻醉作用,可引起脑水肿，甲醇的麻醉浓度与LC较接近,故危险性较大，对视神经和视网膜有特殊的选择作用，易引起视神经萎缩，导致双目失明，因此，采用甲醇作为反应原料会危害生产操作人员的身体健康。反应原料冰醋酸有腐蚀性，对类脂物具有溶解性，可经皮肤吸收，对细胞的渗透，人体几乎可全部吸收，能对眼粘膜和牙齿的损伤，其蒸气能刺激眼、鼻、咽喉和肺，浓蒸气的吸入能引起鼻、咽喉和肺覆膜严重损伤。能引起皮肤和眼严重损害，甚至造成眼失明。反复或长时间暴露于乙酸中，刺激皮肤，引起变黑，腐蚀前牙，并可能引起鼻、咽喉和支气管慢性炎症。急性过量暴露后，能引起支气管肺炎和肺水肿。慢性暴露能引起咽炎和卡他性支气管炎。因此，采用冰醋酸作为反应原料，对设备耐腐蚀要求较高，导致设备制造成本增加；而且冰醋酸对生产操作人员健康危害较大，不利于安全生产。反应原料甲苯有毒，吸入可出现咽喉刺痛感、发痒和灼烧感；刺激眼粘膜，可引起流泪、发红、充血；溅在皮肤上局部可出现发红、刺痛及泡疹等。重度甲苯中毒后，或呈兴奋状：躁动不安；或呈压抑状：嗜睡，木僵等，严重的会出现虚脱、昏迷。甲苯微溶于水，当倾倒入水中时，可漂浮在水面，或呈油状分布在水面，会引起鱼类及其它水生生物的死亡。甲苯为一级易燃物，其蒸气与空气的混合物具爆炸性。这些因素都导致甲苯作为反应原料，一方面会危害到生产操作人员的身体健康，另一方面对环境污染较大，而且危险系数较高。因此上述这些因素都会导致这种合成方法存在许多不足之处，有必要提出一种新的合成方法。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，氯化钠溶液，升高溶液温度至40-46℃，控制搅拌速度210-260rpm,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应90-110min；B:然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至50-55℃，继续反应3-4h,降低温度至10-16℃，静置30-40min,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤30-50min，三氯甲苯溶液洗涤20-40min,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮。优选的，氯化钠溶液质量分数为10-17％。优选的，十二醇溶液质量分数为30-36％。优选的，硫酸钾溶液质量分数为15-21％。优选的，三氯甲苯溶液质量分数为40-45％。优选的，三甘醇一甲醚溶液质量分数为60-65％。整个合成过程可用如下总反应式表示：相比于
技术介绍
公开的合成方法，本专利技术提供的5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，不需要采用甲醇、冰醋酸、甲苯等作为反应原料，避免了反应原料甲醇由于其毒性对生产操作人员的健康危害，也避免了腐蚀性反应原料冰醋酸对操作人员的伤害以及对设备耐腐蚀要求较高的不利影响，也避免了使用有毒易爆反应原料甲苯引起的安全风险，有利于安全生产。而且反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本专利技术提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。具体实施方式实施例1：5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，800ml质量分数为10％氯化钠溶液，升高溶液温度至40℃，控制搅拌速度210rpm,加入6mol二氧化铅，6mol质量分数为30％十二醇溶液，继续反应90min；B:然后加入3mol苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至50℃，继续反应3h,降低温度至10℃，静置30min,溶液分层，用质量分数为15％硫酸钾溶液洗涤30min，质量分数为40％三氯甲苯溶液洗涤20min,在质量分数为60％三甘醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸钠脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮967.23g,收率97.7％。实施例2：5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，800ml质量分数为14％氯化钠溶液，升高溶液温度至43℃，控制搅拌速度230rpm,加入7mol二氧化铅，7mol质量分数为33％十二醇溶液，继续反应100min；B:然后加入4mol苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至53℃，继续反应3.5h,降低温度至13℃，静置35min,溶液分层，用质量分数为19％硫酸钾溶液洗涤40min，质量分数为43％三氯甲苯溶液洗涤30min,在质量分数为63％三甘醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸钠脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮969.21g,收率97.9％。实施例3：5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，包括如下步骤：A:在反应容器中加入3mol5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，800ml质量分数为17％氯化钠溶液，升高溶液温度至46℃，控制搅拌速度260rpm,加入8mol二氧化铅，8mol质量分数为36％十二醇溶液，继续反应110min；B:然后加入5mol苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至55℃，继续反应4h,降低温度至16℃，静置40min,溶液分层，用质量分数为21％硫酸钾溶液洗涤50min，质量分数为45％三氯甲苯溶液洗涤40min,在质量分数为65％三甘醇一甲醚溶液中重结晶，无水硫酸钠脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮972.18g,收率98.2％。以上实施例所述，仅为本专利技术较佳的具体实施方式，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，根据本专利技术的技术方案及其专利技术构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮药物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A:在反应容器中加入5‑孕甾烯‑16‑羟基‑17‑溴‑3‑甲氧基‑20‑酮，氯化钠溶液，升高溶液温度至40‑46℃，控制搅拌速度210‑260rpm,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应90‑110min；B:然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至50‑55℃，继续反应3‑4h,降低温度至10‑16℃，静置30‑40min,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤30‑50min，三氯甲苯溶液洗涤20‑40min,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5‑孕甾烯‑16α，17α‑环氧‑3β‑醇‑20‑酮。

【技术特征摘要】
1.5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：A:在反应容器中加入5-孕甾烯-16-羟基-17-溴-3-甲氧基-20-酮，氯化钠溶液，升高溶液温度至40-46℃，控制搅拌速度210-260rpm,加入二氧化铅，十二醇溶液，继续反应90-110min；B:然后加入苯甲酸锌粉末，升高溶液温度至50-55℃，继续反应3-4h,降低温度至10-16℃，静置30-40min,溶液分层，用硫酸钾溶液洗涤30-50min，三氯甲苯溶液洗涤20-40min,在三甘醇一甲醚溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮。2.根据权利要求1所述5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的氯化钠溶液质量分数为10-17％。3.根据权利要求1所述5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的十二醇溶液质量分数为30-36％。4.根据权利要求1所述5-孕甾烯-16α，17α-环氧-3β-醇-20-酮药物中间体的合成方法，其特征在于，所述的硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：严义达，
申请(专利权)人：成都奥卡特科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51