一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法技术

本发明专利技术提供一种一锅法制备奥美拉唑钠两种砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在次氯酸钠作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2。该方法操作方便，可同时以较高的收率和纯度获得两种砜杂质1和2。

A method for preparing omeprazole sodium related substances

The invention provides a one-pot method for preparing two sulfone impurities of omeprazole sodium, including steps: 1) condensation reaction of compound 3 and compound 4 to produce omeprazole sulfide 5; 2) oxidation reaction of omeprazole sulfide 5 under the action of sodium hypochlorite to produce sulfone impurity 1 and sulfone impurity 2. The method is easy to operate and can obtain two sulfones impurities 1 and 2 at the same high yield and purity.

【技术实现步骤摘要】
一种制备奥美拉唑钠有关物质的方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜杂质的方法。
技术介绍
奥美拉唑钠(OmeprazoleSodium)，化学名为5-甲氧基-2-([(4-甲氧基-4，5-二甲基-2-砒啶基)-甲基]-亚磺酰基)-lH-苯并咪唑钠，是H+、K+-ATP酶抑制剂，临床主要用于十二指肠溃疡，胃溃疡，急性胃粘膜病变复合性溃疡等急性上消化道出血。结构式为：通常，奥美拉唑钠的制备方法是以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(化合物3)和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(化合物4)为原料，在氢氧化钠碱性溶液中反应，生成5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚5)；然后奥美拉唑硫醚(5)在氧化剂作用下发生氧化反应来制备奥美拉唑钠。因为氧化剂投料量以及加入方式和反应温度的无法做到绝对精确控制，不可避免的发生副反应，生成砜杂质6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑(1)和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-1-氧化-2-吡啶基)甲基]磺酰基]1H-苯并咪唑(2)。砜杂质是奥美拉唑钠或其S-异构体艾司奥美拉唑钠原料药可制剂中必须要考察和控制的杂质。市售的砜杂质1和2的价格十分昂贵(单价约1000元/mg)，且纯度不高。为加强对奥美拉唑钠原料药和制剂中砜杂质1和2进行更好的质量控制，需要使用简单工艺制备足量的高纯度的对照品。郝玲花等公开了一种制备奥美拉唑两种杂质的方法，包括使用奥美拉唑硫醚分别经过氧化制备砜杂质1和2，使用大量的间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，价格昂贵、易爆，氧化反应过程对温度比较苛刻，反应需冷却至-5℃进行(奥美拉唑产品中两种杂质的制备,中国医药工业杂志,2009,40(2):97-98)。PurnaC.Ray等公开了一种制备杂质2的方法，包括将化合物3氧化，继而合成化合物5，最终再氧化成杂质2，该方法步骤多，工艺繁琐，消耗大量昂贵的氧化剂间氯过氧苯甲酸，而且还生成其他氧化杂质，纯度不高(VasanthaMittapelli,AmitRohatgietal.EfficiengSyntheisofN-oxidederivatives:Substituted2-(2-(pyridyl-N-oxide)methyisulphinyl)benzimidazoles[J].Taylor&Francis,2007,37(17):2861-2868)。目前没有关于同时制得两种砜杂质1和2的文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种一锅法制备奥美拉唑钠或其S-异构体的两种砜杂质的方法。该方法具有操作简单、条件温和、纯度高、收率高、安全性高、成本低的优点。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；反应路线如下：在一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。在一种实施方式中，所述氧化剂为3％～15％的次氯酸钠溶液，优选为10％的次氯酸钠溶液。其中％为质量百分数。在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～10℃，更优选2℃～8℃。在一种实施方式中，化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2～3)。优选地，化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)，更优选为1:2.4。在一种实施方式中，化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml。优选地，化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml；更优选为1g:8ml。在一种实施方式中，所述缩合反应在碱存在条件下进行。所述碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，优选为氢氧化钠。在一种实施方式中，化合物3与化合物4的摩尔比可以是1:(0.8～1.2)；优选为1:1。在一种实施方式中，所述缩合反应的温度可以是5℃～30℃，例如5℃～25℃，优选为10℃～20℃。在一种实施方式中，所述步骤1)中，化合物3和化合物4发生缩合反应，得到含有奥美拉唑硫醚5的反应液；所述步骤2)中，含有奥美拉唑硫醚5的反应液不经处理，在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2。在一种实施方式中，所述砜杂质1和砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，纯度可达到99％以上。在一种实施方式中，所述砜杂质1是通过硅胶柱层析获得，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(80±8):1。在一种实施方式中，所述砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(40±4):1。本专利技术进一步提供以下技术方案：一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2，反应路线如下：在一种实施方式中，所述氧化剂为次氯酸钠。在一种实施方式中，所述氧化剂为3％～15％的次氯酸钠溶液，优选为10％的次氯酸钠溶液。其中％为质量百分数。在一种实施方式中，所述氧化反应的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～10℃，更优选为2℃～8℃。在一种实施方式中，奥美拉唑硫醚5与次氯酸钠的摩尔比为1:(2～3)。优选地，化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2.2～2.55)；更优选为1:2.4。在一种实施方式中，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml。优选地，奥美拉唑硫醚5与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7.5～8.5)ml；更优选为1g:8.0ml。在一种实施方式中，砜杂质1和砜杂质2是通过硅胶柱层析获得，砜杂质1的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(80±8):1；砜杂质2的洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(体积比)＝(40±4):1。本专利技术具有的有益效果：1)首次提出通过“一锅法”同时制备两种砜杂质，一次性解决杂质对照品的需求问题，省却了单独制备的繁琐工序，提高效率，降低成本；2)用次氯酸钠代替目前常用的间氯苯甲酸和过氧化氢作为氧化剂，成本低，且反应条件温和，操作安全性高；3)当以化合物3和4为起始原料时，不需要对中间产物奥美拉唑硫醚5进行后处理和纯化，减少溶剂使用，操作简单，降低成本；4)两种砜杂质都以高产率和高纯度获得，二者单独收率相当(近50％)，总收率可以达到95％以上，纯度可达到99.8％以上，可作为杂质对照品用于奥美拉唑钠原料药和制剂的质量控制。具体实施方式以下通过实施例将对本专利技术进行详细描述。以下实施例仅为解释说明的目的，不应理解为对本专利技术保护范围的限制。实施例1：杂质1和2的合成向250ml三口瓶中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑8.1g(0.045mol)、氢氧化钠6.0g(0.15mol)、20ml蒸馏水和30ml甲醇，搅拌至溶清，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐10.0g(0.045mol)溶于10ml蒸馏水，控温10～20℃，缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶液中，滴毕，10～20℃搅拌反应2h。降温至2～8℃，滴加10％次氯酸钠溶液80.4ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备奥美拉唑钠或其S‑异构体的砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备奥美拉唑钠或其S-异构体的砜杂质的方法，包括步骤：1)化合物3和化合物4发生缩合反应，生成奥美拉唑硫醚5；2)奥美拉唑硫醚5在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜杂质1和砜杂质2；反应路线如下：2.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂为次氯酸钠。3.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂为3％～15％的次氯酸钠溶液，优选为10％的次氯酸钠溶液。4.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化反应的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～10℃。5.如权利要求2所述的方法，其中化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:(2～3)，优选为1:(2.2～2.55)；或者化合物3与10％的次氯酸钠溶液的重量体积比为1g:(7～10)ml，优选为1g:(7.5～8.5)ml。6.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂为10％的次氯酸钠溶液；化合物3与次氯酸钠的摩尔比为1:2.4；氧化反应的温度为2℃～8℃。7.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，化合物3和化合物4发生缩合反应，得到含有奥美拉唑硫醚5的反应液；所述步骤2)中，含有奥美拉唑硫醚5的反应液不经处理，在氧化剂作用下发生氧化反应，生成砜...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊，龚昌凯，刘志朋，陈林静，
申请(专利权)人：南京海润医药有限公司，江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32