【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，特别是涉及一种式(i)化合物egfr抑制剂的衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、肺癌是中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，egfr(epidermal growth factorreceptor，表皮生长因子受体)是nsclc(non-small cell lung cancer，非小细胞肺癌)中最常见的驱动基因，30％～50％的亚裔nsclc患者存在egfr基因突变。
2、cn105601573a公开了式(i)化合物，其为一种第三代egfr tki(tyrosine kinaseinhibitors，酪氨酸激酶抑制剂)；cn110372607a中公开了一种式(i)化合物药学上可接受的盐；cn110446701a中公开了一种式(i)化合物的制剂。
3、
4、式(i)化合物的制剂，开展了治疗经既往egfr-tki治疗后进展的t790m+或原发性t790m+局部晚期或转移性nsclc的相关临床研究，其中一项关键临床研究共计入组301例受试者，患者临床获益明显。经第三方独立影像评估(irc)的客观缓解率(orr)为68.8％；irc评估的中位无进展生存期(pfs)为11.0个月；脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者irc评估的orr为64.6％。临床研究相关总结公开于期刊journal of thoraciconcology(efficacy and safety of limertinib(ask120067)in patients with locally
技术实现思路
1、本专利技术公开了式(i)化合物egfr抑制剂的衍生物，例如式(ii)化合物、氧化杂质、双键自加成相关的杂质、代谢产物等。
2、本专利技术的第一方面，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐；
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4、其中，r1选自h、或c1-4烷基。优选的，所述r1选自h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。优选的，所述r1为h。优选的，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
5、本专利技术的一个实施方案，所述式(ii)化合物为式(iia)化合物；即r1＝甲基。式(i)化合物合成过程中，产物式(i)化合物与r1-oh(甲醇)发生加成反应，可能生成式(iia)化合物。
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7、本专利技术的一个实施方案，所述式(ii)化合物为式(iib)化合物；即r1＝h。式(i)化合物合成过程中的中间态在碱性下水解，或者式(i)化合物在水中降解(尤其在碱性溶液中)，都有可能生成式(iib)化合物。
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9、本专利技术的第二方面，提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(ii)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
10、本专利技术的一个实施方案，提供了式(iia)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(iia)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
11、本专利技术的一个实施方案，提供了式(iib)化合物或其药学上可接受的盐的应用，所述式(iib)化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
12、本专利技术的第三方面，提供一种含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
13、本专利技术的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；
14、优选地含有质量百分数不低于98％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；
15、更优选地含有质量百分数不低于99％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐。
16、本专利技术的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，含有质量百分数不低于95％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于1％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；
17、优选地含有质量百分数不低于98％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；
18、更优选地含有质量百分数不低于99％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(iib)化合物或其药学上可接受的盐；
19、其中，式(ii)化合物中r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
20、本专利技术的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(iia)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
21、本专利技术的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1；其中，式(ii)化合物中r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
22、本专利技术的一个实施方案，所述含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与式(iib)化合物或其药学上可接受的盐的质量比不低于100:1，优选的不低于200:1，更优选的不低于300:1。
23、本专利技术中，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”或“由…构成”。
24、本专利技术中，术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
3.式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐，
4.式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐，
5.权利要求1～4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品的应用；所述药物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
6.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有质量百分数不低于98％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.5％的式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有质量百分数不低于99％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，质量百分数不高于0.3％的式(II)化合物或其药学上可接受
9.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
10.一种含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
...【技术特征摘要】
1.式(ii)化合物或其药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
3.式(iia)化合物或其药学上可接受的盐，
4.式(iib)化合物或其药学上可接受的盐，
5.权利要求1～4中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐作为药物研究、制造过程中的对照品的应用；所述药物含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
6.一种含有式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有质量...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈虹宇，宋婷婷，宗在伟，田帅华，郭海方，李明月，
申请(专利权)人：南京海润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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