The invention discloses a preparation method of proton pump inhibitor right lansoprazole. The crude product of dexlansoprazole was obtained by asymmetric oxidation. The final product of dexlansoprazole was obtained by two-step refining of acetone sodium hydroxide solution and ethyl acetate cyclohexane solution. The chiral purity of the dextrolansoprazole is nearly 100%, the purity is more than 99.7%, the lansoprazole sulfide is 0.1%, and the impurity sulfone is less than 0.1%. The process of the invention is suitable for commercial production.
【技术实现步骤摘要】
质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法
本专利技术涉及质子泵抑制剂(PPI)的右兰索拉唑的制备及纯化方法。
技术介绍
质子泵抑制剂(PPI)是目前治疗消化性溃疡的一类药物,通过抑制壁细胞膜的H+-K+交换,从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能,在胃酸分泌的最后环节上发挥作用,抑制胃酸分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的H-受体阻断剂和抗酸药,常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。右兰索拉唑为武田药品工业株式会社曾经开发的兰索拉唑(1ansoprazole)的R-对映异构体的双层缓释制剂,可持续抑制胃酸分泌,故能持续改善胃食管反流病(GERD)症状,效果显著且耐受性良好。药物学研究表明(R)-构型的兰索拉唑的药效明显优于兰索拉唑消旋体,且光学活动的兰索拉唑毒副作用比消旋体兰索拉唑要低。右兰索拉唑为白色或类白色结晶性粉末,遇热不稳定,140℃分解;较酸性条件而言,在碱性条件下更稳定。右兰索拉唑为手性亚砜化合物,手性亚砜常见的有手性拆分,不对称氧化等。传统的生产方法涉及到下列问题:生成难以除去的砜,手性纯度低,需要经色谱柱提纯,产率低。专利CN1117747C公开了光学纯兰索拉唑的制备方法,以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体,以外消旋的兰索拉唑为客体,采用包结拆分方法制得油状或糖浆状光学纯兰索拉唑;再将油状或糖浆状的光学纯兰索拉唑,于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑,这种手性拆分法原料利用率低,成本较高。专利CN102659763B公开了一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法, ...
【技术保护点】
1.一种质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)按照1:2.5~3.5:0.4~0.5的质量比将2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑哌啶基]甲基硫代‑1H‑苯并咪唑、甲苯和L‑(+)‑酒石酸二乙酯,以及催化量的水,加入反应瓶中,搅拌升温至50~60℃,保持5~10分钟 ;2)加入2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑哌啶基]甲基硫代‑1H‑苯并咪唑0.2~0.3倍质量的钛酸异丙酯,50~60℃保持0.5~1小时;3)降温至20~40℃,加入2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑哌啶基]甲基硫代‑1H‑苯并咪唑0.25~0.35倍质量的N,N‑二异丙基乙胺,继续降温至0~15℃;4)在0~15℃下加入2‑[3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2‑哌啶基]甲基硫代‑1H‑苯并咪唑1.0~1.2倍质量的过氧化氢异丙苯,加毕,0~15℃保温搅拌2~5小时;5)加入质量百分比30%浓度的硫代硫酸钠溶液终止反应,分离,纯化得到右兰索拉唑。
【技术特征摘要】
1.一种质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:1)按照1:2.5~3.5:0.4~0.5的质量比将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑、甲苯和L-(+)-酒石酸二乙酯,以及催化量的水,加入反应瓶中,搅拌升温至50~60℃,保持5~10分钟;2)加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑0.2~0.3倍质量的钛酸异丙酯,50~60℃保持0.5~1小时;3)降温至20~40℃,加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑0.25~0.35倍质量的N,N-二异丙基乙胺,继续降温至0~15℃;4)在0~15℃下加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑1.0~1.2倍质量的过氧化氢异丙苯,加毕,0~15℃保温搅拌2~5小时;5)加入质量百分比30%浓度的硫代硫酸钠溶液终止反应,分离,纯化得到右兰索拉唑。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1H-苯并咪唑、甲苯、L-(+)-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯投料的质量比为1:2.5~2.7:0.45~0.47:0.21~0.23:0.0.27~0.30:1.1~1.2。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤5)包括...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴国生,赵一朗,闵海洋,赵然,梁璐,王敏,肖志梅,
申请(专利权)人:湖北省医药工业研究院有限公司,
类型:发明
国别省市:湖北,42
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