【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及利奈唑胺的肿瘤治疗，具体涉及利奈唑胺的液体制剂、制备方法及应用。
技术介绍
1、tnks(tankyrase-2和tankyrase-2)属于聚-adp-核糖聚合酶(parp)家族，具有独特的锚蛋白结构域和无菌ɑ多聚化结构域，其催化结构域的结构特征有别于其他家族成员。近年来，tnks抑制剂已作为化学探针和有效的抗肿瘤化合物被广泛报道。另外，tnks可作为破坏复合物活性的负调节剂，通过对tnks进行抑制能够对癌症细胞增殖、能量代谢和胚胎发育产生抑制作用。近几年已有许多tnks抑制剂被报道，这些小分子可以与tnks催化结构域的nad+沟结合。结合后的tnks可催化蛋白的翻译和修饰，将adp的核糖部分添加到靶蛋白上，可参与dna修复、dna甲基化和wnt信号传导等过程。已有大量研究报道了tnks抑制剂具有肿瘤抑制作用，例如黄酮类、哇诺酮类、噁唑烷酮类、三氮唑类、二氢吡喃并嘧啶类、联苯类和噻吩并吡啶酮类等结构类型的tnks抑制剂。而作为噁唑烷酮类tnks抑制剂的重要化合物，利奈唑胺由dupont公司发现并报道，其对典型的甲氧西林敏感的金葡菌及其他常见革兰阳性菌的mic为1～4μg/ml，血浆蛋白结合率为31％，利奈唑胺的给药方案为口服或静脉注射，常见给药剂量为600mg，口服剂量为每12h一次，每次600mg，口服后1～2h到达cmax，cmax为12.7μg/ml，半衰期为5.4h。然而，常规的利奈唑胺制剂在超过28天的治疗时，可能会出现相关的骨髓抑制作用，包括贫血、血小板减少和白细胞减少。因此，开发新型的利奈唑胺制剂以
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了利奈唑胺的液体制剂、制备方法及应用，以一定程度解决上述技术问题之一。
2、本专利技术的目的之一提供一种利奈唑胺的液体制剂的制备方法，包括以下步骤：制备壳聚糖的共聚物；配制含所述共聚物的初级乳液；配制利奈唑胺溶液；将现配的所述初级乳液逐滴滴加利奈唑胺溶液中，处理5min后，得到复合乳液；将复合乳液蒸发和固化，即得负载利奈唑胺的纳米泡，将所述负载利奈唑胺的纳米泡分散体离心并分散在生理盐水溶液中即得。
3、进一步地，所述共聚物的制备方法包括以下步骤：将壳聚糖降解物和d-酒石酸以1:(2～4)的质量比于氮气氛围下加入至二甲亚砜的溶剂体系中，充分溶胀后，滴加三乙胺于80～85℃磁力搅拌下反应20～30h，得到澄清溶液；将所述澄清溶液于冰水中进行沉淀，通过过滤收集沉淀，并分别用蒸馏水和甲苯彻底清洗。最后，将沉淀置于冷冻干燥器内干燥即得共聚物。
4、优选地，所述壳聚糖降解物和d-酒石酸以1:3的质量比混合至二甲亚砜的溶剂体系中，以使得壳聚糖降解物与d-酒石酸能够充分聚合，提高共聚物的合成率。
5、进一步地，所述三乙胺的加入量与所述壳聚糖降解物的加入量之比为20～40ml:40～60mg。所述三乙胺在共聚过程中起到催化聚合作用，优选地的配比为30ml:50mg。另外，聚合过程中不应使用过多的二甲亚砜溶剂，一个优选的加入量为50mg的壳聚糖降解物与200ml的二甲亚砜溶剂。
6、进一步地，所述壳聚糖降解物的黏均分子量为5000～10000。壳聚糖降解物可以采用市售的黏均分子量为5000～10000的壳聚糖原料，也可以采用高分子的壳聚糖粉为原料进行降解后控制黏均分子量为5000～10000，优选地黏均分子量为7000～10000。
7、进一步地，所述共聚物溶液用全氟戊烷和二氯甲烷溶液配制，所述共聚物溶液中的共聚物含量为10～30w/v％，所述共聚物溶液中的全氟戊烷含量为30～60％体积百分比。优选地，共聚物含量为20w/v％，全氟戊烷含量为50％体积百分比。
8、进一步地，所述利奈唑胺溶液的配制方法包括：将含利奈唑胺的二甲亚砜溶液混入至含0.2～0.8％w/v十二烷基硫酸钠和10～30v/v％的正丁醇的水溶液中。优选地，将含利奈唑胺的二甲亚砜溶液混入至含0.5％w/v十二烷基硫酸钠和20v/v％的正丁醇的水溶液中，优选地二甲亚砜溶液与水溶液的混合体积比为2:1。
9、本专利技术的目的之二是提供所述制备方法制得的利奈唑胺的液体制剂。该液体制剂包含负载利奈唑胺的纳米泡。该纳米泡动态光散射测量，第0天，实验组制得的纳米泡的平均粒径为121.1±3.5nm，多分散指数(pdi)为0.145±0.03，平均zeta电位为-36.4±2.1mv；第60天的平均粒径为126.4±2.9nm，多分散指数(pdi)为0.206±0.08，平均zeta电位为-24.9±1.8mv。
10、本专利技术的目的之三是提供所述制备方法制得的利奈唑胺的液体制剂在制备利奈唑胺体内控释制剂中的应用。于体外检测发现，本专利技术制得的利奈唑胺的液体制剂，在48h内的释放率不足10％且释放率趋于稳定，在48h后加入低强度聚焦超声能够平稳释放利奈唑胺。
11、本专利技术的目的之四是提供所述制备方法制得的利奈唑胺的液体制剂在制备提高骨髓抑制外周血白细胞和红细胞数量的药物、改善肺癌化疗后骨髓抑制的药物、抑制肺癌化疗后骨髓抑制的巨噬细胞凋亡和/或改善肺癌化疗后骨髓抑制的免疫功能药物中的应用。
12、与现有技术相比，本专利技术至少公开了以下技术效果：
13、本专利技术通过合适分子量的壳聚糖进行聚合，得到一种能够有效负载利奈唑胺的纳米泡。该纳米泡形成的液体制剂分散性良好，能够稳定存储至少60天，并在48h内的释放率不足10％且释放率趋于稳定，在48h后加入低强度聚焦超声能够平稳释放利奈唑胺，有利于控制其在体内释放和提高其半衰期。
14、本专利技术提供的利奈唑胺的液体制剂能够提高骨髓抑制外周血白细胞和红细胞数量、改善肺癌化疗后骨髓抑制、抑制肺癌化疗后骨髓抑制的巨噬细胞凋亡和/或改善肺癌化疗后骨髓抑制的免疫功能，能够对肺癌化疗小鼠的治疗方案提供有效帮助。
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1.利奈唑胺的液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共聚物的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖降解物和D-酒石酸以1:3的质量比混合至二甲亚砜的溶剂体系中。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三乙胺的加入量与所述壳聚糖降解物的加入量之比为20～40mL:40～60mg。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖降解物的黏均分子量为5000～10000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共聚物溶液用全氟戊烷和二氯甲烷溶液配制，所述共聚物溶液中的共聚物含量为10～30w/v％，所述共聚物溶液中的全氟戊烷含量为30～60％体积百分比。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述利奈唑胺溶液的配制方法包括：将含利奈唑胺的二甲亚砜溶液混入至含0.2～0.8％w/v十二烷基硫酸钠和10～30v/v％的正丁醇的水溶液中。
8.权利要求1～7任一所述的
9.权利要求1～7任一所述的制备方法制得的利奈唑胺的液体制剂在制备利奈唑胺体内控释制剂中的应用。
10.权利要求1～7任一所述的制备方法制得的利奈唑胺的液体制剂在制备提高骨髓抑制外周血白细胞和红细胞数量的药物、改善肺癌化疗后骨髓抑制的药物、抑制肺癌化疗后骨髓抑制的巨噬细胞凋亡和/或改善肺癌化疗后骨髓抑制的免疫功能药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.利奈唑胺的液体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共聚物的制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖降解物和d-酒石酸以1:3的质量比混合至二甲亚砜的溶剂体系中。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述三乙胺的加入量与所述壳聚糖降解物的加入量之比为20～40ml:40～60mg。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖降解物的黏均分子量为5000～10000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述共聚物溶液用全氟戊烷和二氯甲烷溶液配制，所述共聚物溶液中的共聚物含量为10～30w/v％...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴海燕，周睿哲，严婧婷，孔菲菲，王克源，
申请(专利权)人：湖北省医药工业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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